Nat Immunol：揭示黑色素瘤躲避宿主机体免疫系统攻击的分子机制

起源于神经外胚层黑色素细胞的黑色素瘤细胞或许能利用神经系统的免疫特权来生长，近日，一篇发表在国际杂志Nature Immunology上题为“Breaking NGF–TrkA immunosuppression in melanoma sensitizes immunotherapy for durable memory T cell protection”的研究报告中，来自杜克大学医学院等机构的科学家们通过研究揭示了黑色素瘤躲避宿主机体免疫系统攻击的分子机制。

黑色素瘤是一种最具侵袭性的人类皮肤癌，众所周知，当其进展到晚期阶段时往往很难进行治疗，尽管一些疗法改善了患者的治疗结局，但一系列黑色素瘤仍然是“冷肿瘤”，意味着其对当前的疗法并不会产生反应。文章中，研究人员揭示了人类雷瑟苏柳或能利用一种对神经发育非常重要的神经生长因子（NGF，nerve growth factor）来保护自身免于宿主机体的免疫反应，这或许就揭示了这些产生耐受性的黑色素瘤是如何伪装自己来躲避宿主机体的免疫检测的。

这项研究中，研究人员利用先进的遗传工程技术进行研究后发现，NGF和其受体TrkA能通过改变肿瘤细胞和免疫细胞的行为从而制造出“冷”肿瘤环境；在黑色素瘤细胞中，NGF和TrkA能减少通常会吸引免疫细胞到肿瘤位点的型号的产生；此外，其还能抑制负责破坏癌细胞的免疫细胞的激活。

揭示黑色素瘤躲避宿主机体免疫系统攻击的分子机制

图片来源：Nature Immunology (2024). DOI:10.1038/s41590-023-01723-7

这一重要发现不仅能增强对肿瘤免疫逃逸的理解，还能为开发新型疗法策略开启一扇门；研究者解释道，人类黑色素瘤中NGF-TrkA信号的流行或许能为揭示治疗反应和患者总体的治疗结局提供一种预测性的标志物。基于这项研究改善癌症治疗疗效的潜力是非常巨大的，本文研究强调了诸如FDA批准药物拉罗替尼（larotrectinib）等TrkA抑制剂的疗效，其能阻断TrkA受体的活性，这些抑制剂能对抗NGF和TrkA的免疫逃避作用，从而增强癌症免疫疗法的疗效。

目前，诸如拉罗替尼等TrkA抑制剂被批准仅能用于治疗一小部分携带特定TrkA突变的黑色素瘤患者；然而，这项最新研究表明，这些抑制剂或许能产生更为广泛的应用；通过重新定向TrkA抑制剂来作为免疫致敏剂（其能促使癌细胞对机体免疫反应变得更加易感），其或许就能让更广泛的黑色素瘤患者获益，包括那些并不携带TrkA突变的患者。研究者Li表示，我们非常激动，因为这或许能为对免疫疗法耐受的更广泛的患者提供治疗选择，对来自墨菲特癌症研究中心的104名患者的黑色素瘤样本进行初步分析后，我们发现，75%的黑色素瘤患者能表达高水平的NGF，这就表明，这一策略或许能让这种患有侵袭性癌症的绝大多数患者获得治疗效益。

综上，本文研究识别出了NGF–TrkA轴或许能作为机体抗肿瘤免疫力的重要抑制子，而且拉罗替尼或能被重新定向用于促进癌细胞免疫致敏；此外，通过招募低亲和性的T细胞，抗NGF或许就能减少癌细胞对免疫检查点阻滞的获得性耐受性并有效预防黑色素瘤的复发。（生物谷Bioon.com）

参考文献：

Yin, T., Wang, G., Wang, L. et al. Breaking NGF–TrkA immunosuppression in melanoma sensitizes immunotherapy for durable memory T cell protection. Nat Immunol 25, 268–281 (2024). doi：10.1038/s41590-023-01723-7