《自然·医学》：不表达HER2也见效？最新研究显示乳腺癌“明星”靶向药作用机制或暗藏玄机

“有靶点才见效，没靶点不能用”，应该是绝大多数人对靶向治疗的认知。虽然确实有一些靶向药存在意料之外的增效机制，例如调节免疫微环境等等，但这并不能使它们突破治疗靶点存在与否的限制。

不过刚刚正式发表在《自然·医学》上的一项临床II期研究结果，就要刷新奇点糕和许多读者的认知了：靶向HER2的“明星”抗体偶联药物（ADC）药德曲妥珠单抗（T-DXd），对一部分“零表达”HER2的晚期乳腺癌患者也有效！

在这项名为DAISY的研究中，德曲妥珠单抗治疗零表达HER2晚期乳腺癌（定义为HER2 IHC 0）患者的客观缓解率（ORR）为29.7%，虽然低于治疗HER2过表达（70.6%）和低表达（37.5%）患者，但也提示了潜在的临床应用价值，且德曲妥珠单抗对HER2“零表达”乳腺癌的起效机制也应深入探索[1]。

论文首页截图

德曲妥珠单抗的临床应用之路，真的只能用“一路狂飙”来形容：它现在已是HER2阳性晚期乳腺癌二线治疗的优选方案，也在国内获批二线治疗适应证，进行中的一线治疗关键临床研究（DESTINY-Breast09）更是万众瞩目，而用于HER2低表达患者的关键临床研究登上《柳叶刀》，都只能算小意思了[2]。

虽说成果累累，但要说学界彻底搞清了德曲妥珠单抗的起效和耐药机制，话还是说太早了。DAISY研究就由此出发，试图阐明德曲妥珠单抗对不同HER2表达水平患者的疗效；而在靶向治疗过程中，患者的HER2表达水平也会发生动态变化，这对德曲妥珠单抗的影响也确实需要搞清楚。

基于对入组患者基线时活检样本免疫组化（ICH）检测的HER2表达水平，DAISY研究将患者分为HER2高表达、低表达和零表达（n=37，疗效分析集）三组，其中HER2零表达（IHC 0）组，按国际通行标准是指IHC无染色或≤10%的浸润癌细胞呈现不完整的、微弱的细胞膜染色，也与各类研究定义相同。

DAISY研究整体设计示意图

在疗效分析集（n=177）中，德曲妥珠单抗治疗全部患者的ORR为48.6%，并在HER2过表达和低表达队列中达到预设疗效终点，可以说完全不出所料，毕竟HER2表达水平和靶向药物的疗效，本来就应该高度相关；但由于入组患者过半接受过≥5轮抗癌治疗，患者的无进展生存期（PFS）数据并不算很好。

DAISY研究整体疗效数据

所以DAISY研究的看点就在零表达组，其实在前面的定义中也能看出，这部分患者肿瘤并非完全不表达HER2，研究者们对24例肿瘤样本采用RT-PCR法复检，发现有15例样本（德曲妥珠单抗治疗这部分患者的ORR为40%）仍可检出HER2表达，其中8例是IHC 0分的“极低HER2表达”，另外7例实际为IHC 1+。

对于德曲妥珠单抗为何能有效杀伤HER2低表达的肿瘤，研究并未给出确定的结论，但从ADC类药物的作用机制来说，即使癌细胞表面HER2表达并不多，单抗载体仍可能凭此识别癌细胞；癌细胞内吞ADC并裂解连接子后，细胞毒性药物弹头被释放就会杀伤癌细胞，且还能通过“旁杀效应”取得更多战果。

此外，德曲妥珠单抗治疗并未显著改变肿瘤微环境中的免疫细胞组分，意味着其免疫调节作用不明显，但HER2过表达患者的PD-L1表达水平在治疗后显著下降，这可能是因为德曲妥珠单抗有效杀伤了表达PD-L1的癌细胞；耐药机制分析则显示，SLX4基因突变可能导致少数患者对德曲妥珠单抗治疗应答不佳。

德曲妥珠单抗的作用机制简要分析

既往有研究显示，采用定量检测而非IHC法评估乳腺癌患者HER2表达时，有67%的患者实际可检出低表达的HER2[3]，说明IHC法检测HER2还有一定欠缺，至少不足以精准预估德曲妥珠单抗的治疗获益。

而德曲妥珠单抗能对一部分HER2“零表达”患者起效，就意味着潜在的适用患者人群有望大幅增加。但奇点糕认为，要对HER2零表达的乳腺癌患者使用德曲妥珠单抗，还得深入挖掘指导用药的生物标志物，并且尽快阐明德曲妥珠单抗的其它起效机制，这样才能让医生用药有底气、患者愿意配合治疗嘛。

参考文献：

[1]Mosele F, Deluche E, Lusque A, et al. Trastuzumab deruxtecan in metastatic breast cancer with variable HER2 expression: the phase 2 DAISY trial[J]. Nature Medicine, 2023.

[2]Hurvitz S A, Hegg R, Chung W P, et al. Trastuzumab deruxtecan versus trastuzumab emtansine in patients with HER2-positive metastatic breast cancer: updated results from DESTINY-Breast03, a randomised, open-label, phase 3 trial[J]. The Lancet, 2023, 401(10371): 105-117.

[3]Moutafi M, Robbins C J, Yaghoobi V, et al. Quantitative measurement of HER2 expression to subclassify ERBB2 unamplified breast cancer[J]. Laboratory Investigation, 2022, 102(10): 1101-1108.