JEM：揭示中性粒细胞脂质转移在肺癌过渡过程中的重要作用

表型可塑性是癌症发生的主要标志，LKB1失活所引起的肺腺癌向磷状癌转变（AST,adeno-to-squamous transition）与耐药发生显著相关，临床数据显示，利用EGFR酪氨酸激酶抑制剂（TKIs）或KRAS抑制剂进行靶向性治疗后复发的某些肺腺癌患者会发生磷状癌的转移，然而，参与AST发生背后的表观遗传学调节机制，目前研究人员并不清楚。

近日，一篇发表在国际杂志Journal of Experimental Medicine上题为“TET2–STAT3–CXCL5 nexus promotes neutrophil lipid transfer to fuel lung adeno-to-squamous transition”的研究报告中，来自中国科学院上海生化细胞所等机构的科学家们通过研究发现，TET2-STAT3-CXCL5的联系或会促进中性粒细胞的脂质转移，从而促进肺腺癌到肺部鳞状细胞癌的过渡。

通过对遗传工程化小鼠模型和临床标本进行分析后，研究者发现，KrasG12D;Lkb1-/- (KL)模型中Tet2的敲除或会通过免疫微环境的重塑（比如减少中性粒细胞的浸润），从而显著抑制鳞状细胞癌的转变。研究者指出，TET2能通过与STAT3相互作用被招募到Cxcl5启动子区域，从而导致Cxcl5启动子的去甲基化和基因表达，以响应包括IFNg在内的炎性刺激，而且增加的CXCL5能招募更多的中性粒细胞进入到KL肿瘤中从而促进AST发生。

揭示中性粒细胞脂质转移在肺癌过渡过程中的重要作用

图片来源：Journal of Experimental Medicine (2024). DOI:10.1084/jem.20240111

此外，研究人员还发现，这些KL肿瘤浸润性中性粒细胞充满脂质，主要是甘油三酯（triacylglycerol），当与中性粒细胞共培养时，KL肿瘤细胞就会从中性粒细胞中摄入脂质，从而促进癌细胞增殖。这些体外研究结果在KL小鼠模型中得到了证实，从而就强调了脂质从中性粒细胞转移到癌细胞中从而驱动AST发生和细胞增殖的重要性。

研究者还提出了控制AST过程的三层策略，即靶向作用STAT3的激活、降低CXCL5的水平或阻断脂质转移，当利用JAK-STAT3抑制剂鲁索利替尼（ruxolitinib）、CXCL5中和信抗体或脂质阻滞化合物（EIPA）时，小鼠模型机体中的鳞状细胞癌过渡就会被明显抑制，这些数据就能确定KL肺癌的治疗易感性。

综上，本文研究揭示了一种通过调节免疫微环境和代谢交流从而调控机体表型可塑性的一种特殊的表观遗传学机制，同时研究人员还识别出了能抑制AST过程的治疗性策略。（生物谷Bioon.com）

参考文献：

Yun Xue，Yuting Chen，Sijia Sun, et al. TET2–STAT3–CXCL5 nexus promotes neutrophil lipid transfer to fuel lung adeno-to-squamous transition, Journal of Experimental Medicine (2024). DOI:10.1084/jem.20240111