2020 ESMO：英飞凡治疗III期非小细胞肺癌迎来重大突破，约50％的患者获得了长达四年的生存期
来源：生物谷 2020-09-19 16:57
III期PACIFIC临床试验的更新结果显示，阿斯利康的英飞凡（化学名：度伐利尤单抗Durvalumab，商品名：英飞凡Imfinzi）在接受了同步放化疗（CRT）后未出现疾病进展的III期不可切除的非小细胞肺癌（NSCLC）患者中，显示出了持续且具有临床意义的总生存期（OS）和无疾病进展生存期（PFS）获益。
III期PACIFIC临床试验的更新结果显示，阿斯利康的英飞凡（化学名：度伐利尤单抗Durvalumab，商品名：英飞凡Imfinzi）在接受了同步放化疗（CRT）后未出现疾病进展的III期不可切除的非小细胞肺癌（NSCLC）患者中，显示出了持续且具有临床意义的总生存期（OS）和无疾病进展生存期（PFS）获益。
三分之一的非小细胞肺癌（NSCLC）患者在确诊时处于III期，此时大多数患者的肿瘤已经不可切除（无法通过手术切除）。1,2 在度伐利尤单抗获批上市之前的数十年间，患者除化放疗（CRT）治疗以外，没有新疗法出现。3,4,5
更新的事后分析显示，放化疗之后，度伐利尤单抗治疗组的四年总生存率约为49.6%，而安慰剂组是36.3％。度伐利尤单抗组和安慰剂组的中位总生存期（OS）分别为47.5个月和29.1个月。在疗程最长为一年的治疗后，接受度伐利尤单抗治疗的III期不可切除的非小细胞肺癌患者中，约35.3%的患者在入组四年后仍未出现疾病进展，而安慰剂组是19.5％。继2018年的《新英格兰医学杂志》（NEJM）公布后，此次更新的数据印证了度伐利尤单抗在主要终点总生存期（OS）方面所带来的显著获益。6
曼彻斯特大学和克里斯蒂NHS基金会教授并且是III期PACIFIC试验的主要研究员Corinne Faivre-Finn表示：“在过去，只有15％-30％的III期不可切除非小细胞肺癌患者可以存活五年，且大多数最终出现转移。而此次数据显示，大约有一半的接受了度伐利尤单抗治疗的患者存活了四年，而且约有35％的患者没有出现疾病进展，这代表着我们在临床治愈方面的重大进步。”
阿斯利康全球执行副总裁，肿瘤研发部负责人José Baselga表示：“这些前所未有的四年总生存结果巩固了度伐利尤单抗作为III期不可切除非小细胞肺癌的标准治疗方案，为临床治愈树立了新的生存目标。与此同时，ESMO大会中还发布了针对小细胞肺癌患者的CASPIAN研究的更新数据。度伐利尤单抗继续为不同类型的肺癌患者带来显著的长期获益。”
III期PACIFIC试验的总生存期（OS）的主要分析发现，度伐利尤单抗组和安慰剂组中，最常见的不良反应（发生率等于或高于20％）包括：咳嗽（35.2% vs. 25.2%），疲劳（24.0% vs. 20.5%），呼吸困难（22.3% vs. 23.9%）， 以及放射性肺炎（20.2% vs. 15.8%）。度伐利尤单抗治疗的患者中有30.5％出现了3级或4级不良反应，而安慰剂组为26.1％；度伐利尤单抗组中15.4%的患者因不良反应而终止治疗， 而安慰剂组中的比例为9.8％。
2020欧洲肿瘤内科学会（ESMO）线上年会上发布了治疗广泛期小细胞肺癌（ES-SCLC）患者的III期CASPIAN 临床研究的探索性亚组分析结果
这是一个针对度伐利尤单抗CASPIAN III期试验的新的探索性亚组分析，旨在了解获得长期获益的患者的临床特征。度伐利尤单抗联合化疗组中可获得一年或更长的无疾病进展生存期(PFS ≥12个 月) 的患者是单纯化疗组的三倍以上, 占比分别为17%（度伐利尤单抗联合化疗组）和4.5%（单纯化疗组）。在所有治疗队列中，获得了一年无疾病进展期的患者在两年时依然存活的比率高达75%以上。相比之下，在第一年内出现疾病进展(PFS <12个 月)的患者在两年时依然存活的几率仅为10%。尚未发现任何临床特征可以帮助识别获得长期生存获益的患者。
与PFS <12个月的患者相比，PFS≥12个月的患者接受了更多个疗程的度伐利尤单抗治疗（中位疗程25个vs 7个）。虽然在接受了更多的度伐利尤单抗治疗患者中，免疫介导不良反应发生率的数值更高；但两个亚组中重度不良反应、严重不良反应和因不良反应停药的发生率相似。
CASPIAN研究已于2019年达到了总生存期（OS）的这一主要研究终点，与单纯化疗相比，度伐利尤单抗联合化疗降低了广泛期小细胞肺癌患者27%的死亡风险。度伐利尤单抗联合化疗的安全性和耐受性与这些药物的已知的安全性一致。这些研究结果已经于2019年发表在《柳叶刀》杂志上，基于此全球多国监管部门批准了度伐利尤单抗上市。7
PACIFIC和CASPIAN 两项III期试验的结果已于9月19日至21日举行的2020 ESMO线上年会上发表。
关于肺癌
肺癌是男性和女性癌症死亡的主要原因，约占所有癌症死亡人数的五分之一。8 通常，肺癌分为非小细胞肺癌（NSCLC）和小细胞肺癌（SCLC）；其中大约85%被认定为非小细胞肺癌，15%为小细胞肺癌。9
根据癌细胞的局部转移范围和是否能够进行手术，III期（局部进展）非小细胞肺癌（NSCLC）通常分为三种：IIIA、IIIB和IIIC。 10 跟IV期肺癌患者已经发生远处转移不同，大部分III期非小细胞肺癌患者有临床治愈的可能。10,11 在2015年，在中国、法国、德国、意大利、日本、西班牙、英国和美国这八个国家里约有200,000例III期非小细胞肺癌患者，仅美国就有43,000例患者。2
小细胞肺癌（SCLC）是一种极具侵略性且快速增长的肺癌，对化疗药物的初始反应较好，但仍会复发并快速恶化。12,13 大约2/3的小细胞肺癌患者，确诊的时候已是广泛期，癌细胞已经在肺部扩散或者转移到身体其它组织或者器官。14 小细胞肺癌的预后很差，5年生存率只有6%左右。14
关于PACIFIC研究
PACIFIC是一项随机、双盲、安慰剂对照的国际多中心III期临床试验，目的是评估度伐利尤单抗注射液用于以铂类为基础的同步放化疗后未进展的所有（包括PD-L1阳性和阴性）不可切除的III期（局部进展）非小细胞肺癌患者的疗效。
该临床试验在全球26个国家的235个中心进行，一共招募了713位患者。主要研究终点是无疾病进展生存期（PFS）和总生存期（OS），次要研究终点是PFS和OS界标分析、客观缓解率和缓解持续时间等。
关于CASPIAN研究
CASPIAN研究是一项随机、开放标签的全球多中心III期临床试验，入组805例一线治疗的广泛期小细胞肺癌患者。该试验比较了度伐利尤单抗联合标准化疗（依托泊苷+顺铂或卡铂）、度伐利尤单抗+tremelimumab（抗CTL4抗体）+化疗组、以及单独化疗。在试验组中，患者接受四周期的化疗。在对照组中，患者最多接受6周期化疗，同时根据情况选择颅内预防性放疗。
这个临床试验在全球23个国家的200多个医疗中心进行，包括美国、欧洲、南美、亚洲和中东。该临床试验的主要研究终点是总生存期。2019年6月，阿斯利康宣布，CASPIAN试验的预定的中期分析表明度伐利尤单抗联合化疗已达到了总生存期（OS）的主要终点。2020年3月，公司宣布接受tremelimumab联合治疗组未达到其总生存期（OS）的主要终点。
声明：这些研究中的药品用法尚未在中国获批适应症，阿斯利康不推荐任何未被批准的药品使用。
参考文献
1. Antonia SJ, et al. PACIFIC Investigators. Durvalumab After Chemoradiotherapy In Stage III Non-Small-Cell Lung Cancer. N Engl J Med. 2017;377(20):1919-1929.
2. EpiCast Report: NSCLC Epidemiology Forecast to 2025. GlobalData. 2016.
3. Curran WJ, et al. Sequential vs Concurrent Chemoradiation for Stage III Non–Small Cell Lung Cancer: Randomized Phase III Trial RTOG 9410. J Natl Cancer Inst. 2011;103(19):1452–1460.
4. NCCN Clinical Practice Guidelines in Oncology. Non-small cell lung cancer, version 8. 2017 Aug 3.
5. Hanna N, et al. Current Standards and Clinical Trials in Systemic Therapy for Stage III Lung Cancer: What is New? Am Soc Clin Oncol Educ Book. 2015;e442-447.
6. Antonia SJ, et al. Overall Survival with Durvalumab after Chemoradiotherapy in Stage III NSCLC. N Engl J Med. 2018;379(24):2342-2350.
7. Paz-Ares, et al. Durvalumab Plus Platinum-Etoposide Versus Platinum-Etoposide in First-Line Treatment of Extensive-Stage Small Cell Lung Cancer (CASPIAN): A Randomized, Controlled, Open-Label, Phase 3 Trial. The Lancet. 2019;394(10,212):1929-1939.
8. World Health Organization. International Agency for Research on Cancer. Lung Fact Sheet. Available at http://gco.iarc.fr/today/data/factsheets/cancers/15-Lung-fact-sheet.pdf. Accessed September 2020.
9. LUNGevity Foundation. Types of Lung Cancer. Available at https://lungevity.org/for-patients-caregivers/lung-cancer-101/types-of-lung-cancer. Accessed September 2020.
10. ASCO. Cancer.net. Lung Cancer – Non-Small Cell. Available at: https://www.cancer.net/cancer-types/lung-cancer/view-all. Accessed September 2020.
11. Cheema PK, et al. Perspectives on Treatment Advances For Stage III Locally Advanced Unresectable Non-Small-Cell Lung Cancer. Curr Oncol. 2019;26(1):37-42.
12. Kalemkerian GP, et al. Treatment Options for Relapsed Small-Cell Lung Cancer: What Progress Have We Made? J Oncol Pract. 2018;14(6):369-370.
13. National Cancer Institute. NCI Dictionary – Small Cell Lung Cancer. Available at https://www.cancer.gov/publications/dictionaries/cancer-terms/def/small-cell-lung-cancer. Accessed September 2020.
14. Cancer.Net. Lung Cancer - Small Cell. Available at https://www.cancer.net/cancer-types/33776/view-all. Accessed September 2020.
15. Pakkala, S, et al. Personalized therapy for lung cancer: striking a moving target. JCI Insight. 2018;3(15):e120858.
三分之一的非小细胞肺癌（NSCLC）患者在确诊时处于III期，此时大多数患者的肿瘤已经不可切除（无法通过手术切除）。1,2 在度伐利尤单抗获批上市之前的数十年间，患者除化放疗（CRT）治疗以外，没有新疗法出现。3,4,5
更新的事后分析显示，放化疗之后，度伐利尤单抗治疗组的四年总生存率约为49.6%，而安慰剂组是36.3％。度伐利尤单抗组和安慰剂组的中位总生存期（OS）分别为47.5个月和29.1个月。在疗程最长为一年的治疗后，接受度伐利尤单抗治疗的III期不可切除的非小细胞肺癌患者中，约35.3%的患者在入组四年后仍未出现疾病进展，而安慰剂组是19.5％。继2018年的《新英格兰医学杂志》（NEJM）公布后，此次更新的数据印证了度伐利尤单抗在主要终点总生存期（OS）方面所带来的显著获益。6
曼彻斯特大学和克里斯蒂NHS基金会教授并且是III期PACIFIC试验的主要研究员Corinne Faivre-Finn表示：“在过去，只有15％-30％的III期不可切除非小细胞肺癌患者可以存活五年，且大多数最终出现转移。而此次数据显示，大约有一半的接受了度伐利尤单抗治疗的患者存活了四年，而且约有35％的患者没有出现疾病进展，这代表着我们在临床治愈方面的重大进步。”
阿斯利康全球执行副总裁，肿瘤研发部负责人José Baselga表示：“这些前所未有的四年总生存结果巩固了度伐利尤单抗作为III期不可切除非小细胞肺癌的标准治疗方案，为临床治愈树立了新的生存目标。与此同时，ESMO大会中还发布了针对小细胞肺癌患者的CASPIAN研究的更新数据。度伐利尤单抗继续为不同类型的肺癌患者带来显著的长期获益。”
III期PACIFIC试验的总生存期（OS）的主要分析发现，度伐利尤单抗组和安慰剂组中，最常见的不良反应（发生率等于或高于20％）包括：咳嗽（35.2% vs. 25.2%），疲劳（24.0% vs. 20.5%），呼吸困难（22.3% vs. 23.9%）， 以及放射性肺炎（20.2% vs. 15.8%）。度伐利尤单抗治疗的患者中有30.5％出现了3级或4级不良反应，而安慰剂组为26.1％；度伐利尤单抗组中15.4%的患者因不良反应而终止治疗， 而安慰剂组中的比例为9.8％。
2020欧洲肿瘤内科学会（ESMO）线上年会上发布了治疗广泛期小细胞肺癌（ES-SCLC）患者的III期CASPIAN 临床研究的探索性亚组分析结果
这是一个针对度伐利尤单抗CASPIAN III期试验的新的探索性亚组分析，旨在了解获得长期获益的患者的临床特征。度伐利尤单抗联合化疗组中可获得一年或更长的无疾病进展生存期(PFS ≥12个 月) 的患者是单纯化疗组的三倍以上, 占比分别为17%（度伐利尤单抗联合化疗组）和4.5%（单纯化疗组）。在所有治疗队列中，获得了一年无疾病进展期的患者在两年时依然存活的比率高达75%以上。相比之下，在第一年内出现疾病进展(PFS <12个 月)的患者在两年时依然存活的几率仅为10%。尚未发现任何临床特征可以帮助识别获得长期生存获益的患者。
与PFS <12个月的患者相比，PFS≥12个月的患者接受了更多个疗程的度伐利尤单抗治疗（中位疗程25个vs 7个）。虽然在接受了更多的度伐利尤单抗治疗患者中，免疫介导不良反应发生率的数值更高；但两个亚组中重度不良反应、严重不良反应和因不良反应停药的发生率相似。
CASPIAN研究已于2019年达到了总生存期（OS）的这一主要研究终点，与单纯化疗相比，度伐利尤单抗联合化疗降低了广泛期小细胞肺癌患者27%的死亡风险。度伐利尤单抗联合化疗的安全性和耐受性与这些药物的已知的安全性一致。这些研究结果已经于2019年发表在《柳叶刀》杂志上，基于此全球多国监管部门批准了度伐利尤单抗上市。7
PACIFIC和CASPIAN 两项III期试验的结果已于9月19日至21日举行的2020 ESMO线上年会上发表。
关于肺癌
肺癌是男性和女性癌症死亡的主要原因，约占所有癌症死亡人数的五分之一。8 通常，肺癌分为非小细胞肺癌（NSCLC）和小细胞肺癌（SCLC）；其中大约85%被认定为非小细胞肺癌，15%为小细胞肺癌。9
根据癌细胞的局部转移范围和是否能够进行手术，III期（局部进展）非小细胞肺癌（NSCLC）通常分为三种：IIIA、IIIB和IIIC。 10 跟IV期肺癌患者已经发生远处转移不同，大部分III期非小细胞肺癌患者有临床治愈的可能。10,11 在2015年，在中国、法国、德国、意大利、日本、西班牙、英国和美国这八个国家里约有200,000例III期非小细胞肺癌患者，仅美国就有43,000例患者。2
小细胞肺癌（SCLC）是一种极具侵略性且快速增长的肺癌，对化疗药物的初始反应较好，但仍会复发并快速恶化。12,13 大约2/3的小细胞肺癌患者，确诊的时候已是广泛期，癌细胞已经在肺部扩散或者转移到身体其它组织或者器官。14 小细胞肺癌的预后很差，5年生存率只有6%左右。14
关于PACIFIC研究
PACIFIC是一项随机、双盲、安慰剂对照的国际多中心III期临床试验，目的是评估度伐利尤单抗注射液用于以铂类为基础的同步放化疗后未进展的所有（包括PD-L1阳性和阴性）不可切除的III期（局部进展）非小细胞肺癌患者的疗效。
该临床试验在全球26个国家的235个中心进行，一共招募了713位患者。主要研究终点是无疾病进展生存期（PFS）和总生存期（OS），次要研究终点是PFS和OS界标分析、客观缓解率和缓解持续时间等。
关于CASPIAN研究
CASPIAN研究是一项随机、开放标签的全球多中心III期临床试验，入组805例一线治疗的广泛期小细胞肺癌患者。该试验比较了度伐利尤单抗联合标准化疗（依托泊苷+顺铂或卡铂）、度伐利尤单抗+tremelimumab（抗CTL4抗体）+化疗组、以及单独化疗。在试验组中，患者接受四周期的化疗。在对照组中，患者最多接受6周期化疗，同时根据情况选择颅内预防性放疗。
这个临床试验在全球23个国家的200多个医疗中心进行，包括美国、欧洲、南美、亚洲和中东。该临床试验的主要研究终点是总生存期。2019年6月，阿斯利康宣布，CASPIAN试验的预定的中期分析表明度伐利尤单抗联合化疗已达到了总生存期（OS）的主要终点。2020年3月，公司宣布接受tremelimumab联合治疗组未达到其总生存期（OS）的主要终点。
声明：这些研究中的药品用法尚未在中国获批适应症，阿斯利康不推荐任何未被批准的药品使用。
参考文献
1. Antonia SJ, et al. PACIFIC Investigators. Durvalumab After Chemoradiotherapy In Stage III Non-Small-Cell Lung Cancer. N Engl J Med. 2017;377(20):1919-1929.
2. EpiCast Report: NSCLC Epidemiology Forecast to 2025. GlobalData. 2016.
3. Curran WJ, et al. Sequential vs Concurrent Chemoradiation for Stage III Non–Small Cell Lung Cancer: Randomized Phase III Trial RTOG 9410. J Natl Cancer Inst. 2011;103(19):1452–1460.
4. NCCN Clinical Practice Guidelines in Oncology. Non-small cell lung cancer, version 8. 2017 Aug 3.
5. Hanna N, et al. Current Standards and Clinical Trials in Systemic Therapy for Stage III Lung Cancer: What is New? Am Soc Clin Oncol Educ Book. 2015;e442-447.
6. Antonia SJ, et al. Overall Survival with Durvalumab after Chemoradiotherapy in Stage III NSCLC. N Engl J Med. 2018;379(24):2342-2350.
7. Paz-Ares, et al. Durvalumab Plus Platinum-Etoposide Versus Platinum-Etoposide in First-Line Treatment of Extensive-Stage Small Cell Lung Cancer (CASPIAN): A Randomized, Controlled, Open-Label, Phase 3 Trial. The Lancet. 2019;394(10,212):1929-1939.
8. World Health Organization. International Agency for Research on Cancer. Lung Fact Sheet. Available at http://gco.iarc.fr/today/data/factsheets/cancers/15-Lung-fact-sheet.pdf. Accessed September 2020.
9. LUNGevity Foundation. Types of Lung Cancer. Available at https://lungevity.org/for-patients-caregivers/lung-cancer-101/types-of-lung-cancer. Accessed September 2020.
10. ASCO. Cancer.net. Lung Cancer – Non-Small Cell. Available at: https://www.cancer.net/cancer-types/lung-cancer/view-all. Accessed September 2020.
11. Cheema PK, et al. Perspectives on Treatment Advances For Stage III Locally Advanced Unresectable Non-Small-Cell Lung Cancer. Curr Oncol. 2019;26(1):37-42.
12. Kalemkerian GP, et al. Treatment Options for Relapsed Small-Cell Lung Cancer: What Progress Have We Made? J Oncol Pract. 2018;14(6):369-370.
13. National Cancer Institute. NCI Dictionary – Small Cell Lung Cancer. Available at https://www.cancer.gov/publications/dictionaries/cancer-terms/def/small-cell-lung-cancer. Accessed September 2020.
14. Cancer.Net. Lung Cancer - Small Cell. Available at https://www.cancer.net/cancer-types/33776/view-all. Accessed September 2020.
15. Pakkala, S, et al. Personalized therapy for lung cancer: striking a moving target. JCI Insight. 2018;3(15):e120858.
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