Nat Aging：一种新型药物选择性靶向肝脏中的有害衰老细胞，为治疗肝病和肝癌带来希望

圣安东尼奥市是美国代谢功能障碍相关脂肪变性肝病（MASLD）发病率最高的地区之一，这主要是由该地区的高肥胖率和糖尿病引起的。这种慢性肝病可导致严重的健康状况，包括严重的肝纤维化或肝硬化和肝癌，对公共健康构成重大挑战。开发可以减缓MASLD进展并抑制肝硬化和肝癌发展的疗法仍然是一个迫切未满足的医疗需求。

一项发表在Nature Aging期刊上的研究强调了一种新的有前景的候选药物，它可能安全有效地从肝脏中消除称为衰老细胞（senescent cell）的有害细胞，以减缓MASLD的进展并抑制肝硬化和肝癌的发展。

论文共同通讯作者、德克萨斯大学健康科学中心的Daohong Zhou说，“肝病，尤其是MASLD和肝细胞癌（HCC），对圣安东尼奥的社区影响尤为严重，那里的肥胖和糖尿病发病率很高。我们的研究为这些疾病提供了一条更安全、更有效的治疗途径。”

衰老细胞与肝病

衰老细胞，有时被称为“僵尸细胞”，是已经停止分裂但仍然存活并在体内分泌有害毒素的较老细胞。这些细胞的积累与MASLD的发生和进展有关，毕竟在MASLD中，脂肪在肝脏中积聚，可导致炎症和损伤。患有肥胖和糖尿病等代谢性疾病的人更有可能患上MASLD。

Senolytics是一类旨在选择性去除衰老细胞的潜在药物，可能是MASLD减少肝癌的有效治疗方法。虽然senolytic疗法显示出希望，但目前还没有一种获得美国食品药品管理局（FDA）批准用于人类。这项研究强调了Zhou实验室和他的合作者Guangrong Zheng开发的一种senolytic（称为753b），它被证明比以前发现的许多senolytic更安全、更有效。

一种新方法

Zhou 和他的合作者开发了一种候选药物，该药物通过降解两种蛋白BCL-xl和BCL-2起作用，其中这两种蛋白有助于衰老细胞避免死亡并促进MASLD进展。没有这些蛋白，衰老细胞就会自我毁灭。这些蛋白还促进了一些肿瘤的生长和存活，没有它们，依赖它们的癌症就会减弱并经常死亡。

这种新的候选药物成功地耗尽了BCL-xl和BCL-2，导致肝脏中衰老细胞减少，MASLD进展和肝癌发展下降，同时避免了以前靶向这些蛋白的senolytics的毒副作用。

在体外评估753b诱导的WI-38细胞中BCL-2家族蛋白的降解和753b对肾上皮细胞（RECs）、人脐静脉内皮细胞（HUVECs）和前脂肪细胞（PACs）的抗衰老活性

在细胞培养物和论文共同通讯作者Liya Pi开发的MASLD小鼠模型中测试这种候选药物表明，它是一种比之前更强大的senolytic，能够更选择性地靶向肝脏中的衰老细胞。值得注意的是，通过靶向衰老的肝细胞，它减少了小鼠模型中肝脏中的脂肪堆积和肝脏损伤引起的瘢痕组织形成。

抑制肝癌的潜力

根据美国癌症协会的数据，肝细胞癌是肝癌最常见的形式，美国每年约有42000人被诊断。这项研究发现，这种新型候选药物（753b）减少了MASLD小鼠肝脏肿瘤的数量和大小，表明它可能帮助抑制肝癌的发展。

重要的是，他们表明，即使在小鼠出现大量MASLD和肝纤维化之后，但在肝癌通过减少衰老细胞积累而完全发展之前，这种治疗对小鼠也是有效的。不幸的是，一旦肝癌已在体内建立，这种候选药物并没有阻止肿瘤进展，除非它是BCL-xl/BCL-2依赖性肿瘤。

优于现有治疗方法

与广谱senolytics不同，广谱senolytic不分青红皂白地杀死衰老细胞（其中一些可能有利于组织修复），这种新型senolytic（753b）可以选择性地清除损害器官（比如肝脏）的有害衰老细胞。这种选择性很重要，因为不加选择地去除所有衰老细胞可能会破坏伤口愈合和器官功能，尤其是在老年人中。

Zhou说，这种senolytic能够选择性地清除有害的衰老肝细胞，降低对血小板的毒性，这表明它可能为MASLD提供一种比其他senolytic疗法更安全、更有效的替代方案。

Zhou说，“这一针对性senolytic疗法的突破为开发更具选择性和毒性更小的药物打开了大门。展望未来，我们的目标是改进这些治疗方法，以应对更广泛的肝病和潜在的其他与年龄相关的疾病，确保更广泛的临床影响。”（生物谷 Bioon.com）

参考资料：

Yang Yang et al, A BCL-xL/BCL-2 PROTAC effectively clears senescent cells in the liver and reduces MASH-driven hepatocellular carcinoma in mice, Nature Aging (2025). DOI: 10.1038/s43587-025-00811-7.