这个蛋白让化疗效果翻倍！JECCR：FGD3 蛋白掌控癌细胞“自爆开关”，乳腺癌患者无复发生存期显著延长

你有没有想过，癌细胞在化疗药物面前，内部可能正在上演一场激烈的 “生死辩论”？有的主张负隅顽抗，有的却选择 “壮烈自爆”。

最近，发表在国际杂志《Journal of Experimental & Clinical Cancer Research》上题为 “FGD3 mediates lytic cell death, enhancing efficacy and immunogenicity of chemotherapy agents in breast cancer” 的研究报告中，来自伊利诺伊大学香槟分校、芝加哥大学等机构的科学家们终于找到了掌控这个 “自爆按钮” 的关键蛋白——FGD3，它不仅是化疗药物的 “增效器”，更是预测乳腺癌患者疗效的核心生物标志物。

乳腺癌常年位居全球女性癌症发病之首，WHO数据显示，2020年全球有230万新发病例；在中国，乳腺癌年发病人数约42万且年轻化趋势明显。尽管化疗、靶向治疗和免疫治疗不断进步，但耐药和复发仍是悬在患者头上的达摩克利斯之剑。

研究者最初的目标的是解开实验性药物 ErSO 的抗癌机制——这款药物在动物实验中能消灭 95%-100% 的雌激素受体阳性乳腺癌细胞，其独特之处在于不抑制癌细胞生存通路，反而过度激活细胞应激通路，让癌细胞因肿胀而破裂。正是这个 “胀破” 现象，引导研究人员通过全基因组 CRISPR 筛选，锁定了 FGD3 蛋白在调控癌细胞生死决策中的核心作用。

FGD3—癌细胞的“自爆指挥官”

通过全基因组CRISPR筛选，研究人员发现，FGD3基因是调控癌细胞裂解性死亡的关键，其不仅参与ErSO诱导的细胞死亡，还在多种常用化疗药物（如阿霉素、表柔比星）的作用机制中扮演重要角色。研究者指出，你可以把FGD3想象成一个“自爆指挥官”，当癌细胞因药物攻击而肿胀时，FGD3立即启动爆破程序，通过Cdc42-ARP2/3轴调控肌动蛋白重组最终导致细胞膜破裂。

从“帮凶”到“卧底”的华丽转身

有趣的是，在正常情况下，FGD3其实是个“帮凶”，其能增强癌细胞的运动能力和形态可变性，并促进癌细胞迁移和转移。但当化疗药物来袭时，这个“帮凶”立即变身“卧底”，从内部瓦解敌人。这就像谍战片里的双重间谍，平时潜伏，关键时刻反水一击毙命。

FGD3在ErSO诱导的坏死过程中发挥着关键作用

增强免疫，实现“双重打击”

更令人振奋的是，FGD3介导的细胞裂解不仅直接杀死癌细胞，还显著增强抗肿瘤免疫。研究人员发现，FGD3高水平表达时：1）损伤相关分子模式（DAMPs）释放增加，相当于向免疫系统发送“定位信号”；2）免疫原性细胞表面钙网蛋白暴露增强，大幅提升癌细胞对NK细胞杀伤的敏感性。这就像在引爆癌细胞的同时还拉响了防空警报，召唤免疫部队来清扫战场。

通过对大量乳腺癌患者数据的分析，研究人员发现，FGD3的表达水平与化疗疗效显著相关。研究者Shapiro表示，在所有类型的化疗和所有类别的乳腺癌中，FGD3高表达的患者对化疗反应良好，无复发生存期显著延长；这个指标甚至比已知的裂解性死亡相关蛋白NINJ1更具预测价值；这意味着，FGD3有望成为指导乳腺癌个性化治疗的生物标志物，帮助医生识别最可能从特定化疗中获益的患者。

尽管这项研究聚焦于乳腺癌，但研究者相信FGD3的作用机制可能具有普适性，目前他们正在尝试将FGD3研究扩展到更广泛的癌症类型和治疗方案中，这可能是多种抗癌药物的共通通路。这项研究告诉我们，癌症治疗或许不必总是“外部强攻”，也可以“内部策反”，FGD3蛋白的双面人生启示我们：1）癌细胞内部本就存在“自毁程序”；2）巧妙激活这些程序可实现高效低毒的治疗；3）精准识别生物标志物，是提高疗效的关键。

对于数百万正在与乳腺癌抗争的患者来说，这一天来得越早越好，而这项意外之得正引领我们向着更聪明、更精准的癌症治疗迈出坚实一步。（生物谷Bioon.com）

参考文献：

Zhu, J., Dai, X., Ghosh, S. et al. FGD3 mediates lytic cell death, enhancing efficacy and immunogenicity of chemotherapy agents in breast cancer. J Exp Clin Cancer Res 44, 299 (2025). doi：10.1186/s13046-025-03559-5