Nat Commun：新型糖尿病靶点或能帮助保护胰腺β细胞的功能

2022年2月8日 讯 /生物谷BIOON/ --1型糖尿病的一个核心特征就是缺少制造胰岛素的胰腺β细胞，近日，一篇发表在国际杂志Nature Communications上题为“The IGFBP3/TMEM219 pathway regulates beta cell homeostasis”的研究报告中，来自米兰大学等机构的科学家们通过研究识别出了一种诱发胰腺β细胞死亡的有害细胞通路，当阻断小鼠和人类机体胰岛（β细胞所在的场所）中的这种通路后，就能保留胰腺β细胞，并增加胰岛素的产生，且能预防或减缓糖尿病开端。

β细胞(绿色)能够产生胰岛素，microRNA 200水平的升高或许是有害的。

图片来源：Masur / Wikimedia Commons

文章中，研究人员利用三种不同的糖尿病小鼠模型进行研究后发现，无论是通过遗传性手段或是抗体方法来阻断这种通路，这种保护性效应或许都存在，而对人类细胞和糖尿病患者进行研究所得到的结果与对小鼠进行的研究发现一致，为此研究人员希望能开发出一种治疗性手段来阻断这种通路从而治疗1型糖尿病。

研究者表示，这种通路包括由产胰岛素的β细胞上名为TMEM219的死亡受体和胰岛素样生长因子结合蛋白3（IGFBP3）组成，IGFBP3能与TMEM219受体相互作用，当IGFBP3能与TMEM219结合时，β细胞就会通过细胞凋亡过程发生死亡。研究者Fiorina说道，我们相信这是一种能维持β细胞群体得到控制的自然机制，我们认为，在疾病发生过程中，IGFBP3的产生会增加，所以就会出现β细胞的缺失。

本文研究就支持了这一观点，研究人员对不同糖尿病患者群体进行研究发现，相比非糖尿病患者而言，糖尿病患者机体血液中循环的IGFBP3的水平会增加，而且在患有糖尿病和糖尿病前驱的小鼠机体中，IGFBP3的水平也会升高。在小鼠机体中，研究者利用多种方法阻断了IGFBP3/TMEM219通路，即阻断GFBP3并剔除了TMEM219受体基因，或利用基于部分TMEM219的方式来利用重组蛋白，每种方法都保留了β细胞的功能，并增加了胰岛素的产量，同时就能减缓或预防糖尿病发生，当研究者在较长时间内阻断该通路时，β细胞群体就会被扩大。

研究者Fiorina及其同事还对人类胰腺胰岛进行了相关研究，胰岛是胰腺β细胞定植的场所，当将这些细胞暴露于IGFBP3时，其就会因凋亡发生的死亡率较高，而当阻断IGFBP3/TMEM219通路时，β细胞就会得到保护并能持续制造胰岛素。研究者Fiorina说道，目前我们对于1型糖尿病的普遍看法就是其是一种自身免疫性疾病，但免疫疗法并不能完全治疗糖尿病，我们认为，胰腺β细胞平衡的失调也发挥着重要作用，而IGFBP3或许就能作为一种β毒素来发挥作用。

图片来源：https://www.nature.com/articles/s41467-022-28360-2

研究者Fiorina于2016年在意大利创办了一家名为Enthera的生物技术公司，该公司目前正在基于这些研究发现开发相关的生物制剂，而阻断IGFBP3/TMEM219通路的抗体疗法的首个人类临床试验将于2022年9月在欧洲开始进行。综上，本文研究结果表明，IGFBP3/TMEM219通路或许是胰腺β细胞平衡稳态的主要生理性调节子，同时其会在1型和2型糖尿病中被破坏，因此，靶向作用IGFBP3/TMEM219通路或许能作为糖尿病患者的一种治疗性选择。（生物谷Bioon.com）

原始出处：

D’Addio, F., Maestroni, A., Assi, E. et al. The IGFBP3/TMEM219 pathway regulates beta cell homeostasis. Nat Commun 13, 684 (2022). doi：10.1038/s41467-022-28360-2