靶向REG3β通过下调CTGF限制胰腺导管腺癌进展

转化肿瘤细胞与其微环境之间的相互干扰是胰腺导管腺癌(PDAC)进展的关键方面。这种分子之间的相互关系可能成为有效的治疗靶点，因此受到了广泛的研究。与近微环境相反，与转化细胞直接接触的基质部分，位于肿瘤周围的远微环境，产生肿瘤信号因子。在这些因素中，由胰腺产生的REG3β是促进肿瘤进展的重要因素。

该研究证明了在注射Panc02细胞诱导的原位同基因小鼠模型中，靶向REG3β蛋白的特异性抗体能够抑制PDAC肿瘤的生长。然后，作者发现在pdac来源的细胞中，CTGF在REG3β反应中过表达。此外，通过使用抗REG3β抗体治疗肿瘤，REG3β失活导致PDAC肿瘤中CTGF的强烈下降。最后，作者证明了在移植的Panc02细胞中CTGF的强制表达会破坏抗reg3 β抗体治疗的疗效。

图片来源：https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/34450197/

在胰腺导管腺癌(PDAC)中，转化细胞的百分比从85%到15%不等，而间质部分代表肿瘤的剩余部分。很明显，转化细胞通过与其基质成分的相互作用来控制肿瘤的进化。事实上，基质通过产生和释放多种活性因子来控制转化细胞的某些生物学功能，如生长、迁移和侵袭。反过来，转化细胞调节基质成分的数量、质量和功能，在它们之间产生分子对话，维持疾病的进展。因此，PDAC中基质与转化细胞之间的联系可能是一个有效的治疗靶点，因此得到了广泛的研究。

肿瘤间质部分直接与转化细胞接触。与近微环境相反，远微环境被置于肿瘤块外。不幸的是，它在PDAC发展和进展中的功能作用直到现在都被忽视了，只有少数例外。这个远处的微环境是一个扭曲和发炎的区域，位于健康胰腺和肿瘤之间，包含产生特定压力相关因子的压力细胞。在这些因素中，REG3β，也称为胰腺炎相关蛋白 (PAP)、p23 或肝癌-肠-胰腺蛋白 (HIP)，是一种 16 kDa 的分泌蛋白，最初存在于患有急性胰腺炎的动物的胰液中，是最著名的胰腺炎激活因子之一。作者最近证明了 REG3β 是 PDAC 发展所必需的重要因素。此外，作者发现REG3β通过激活CXCL12/CXCR4信号级联促进上皮细胞和免疫细胞之间的相互作用，通过逃避免疫监视促进肿瘤逃逸，并促进转移。此外，REG3β缺乏导致肿瘤免疫微环境的改变，表现为肿瘤相关巨噬细胞M2/M1比值下降和CD3+细胞浸润上调。而且REG3β干扰外泌体介导的肿瘤内部细胞间通讯，导致巨噬细胞表型或肿瘤细胞迁移的相关改变。作者还发现REG3β诱导IL10、TGFβ1和MRC-1的表达，它们共同作为免疫调节剂，增加胰腺的粘连反应。

免疫前IgGs或抗reg3 β抗体治疗小鼠肿瘤切片上Ki- 67和cleaved Caspase-3的免疫染色

图片来源：https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/34450197/

在本文中，REG3β对CTGF(基质成分中最相关的调节因子之一)的调节似乎促进了原位同基因小鼠PDAC模型中的肿瘤进展。除了在PDAC中产生上皮细胞CTGF外，CTGF的另一个来源是成纤维细胞。REG3β是否调节这些成纤维细胞CTGF的表达尚不清楚。

总之，使用特异性抗体靶向REG3β是一种抗击PDAC进展的原始策略。这种治疗诱导了参与许多原瘤功能的几个基因的修饰，包括CTGF。此外，与近微环境相反，远微环境对PDAC的进展非常重要，其中一些元素可能被用作治疗靶点。（生物谷 Bioon.com）

参考文献

Nicol′ as A. Fraunhoffer et al. Targeting REG3β limits pancreatic ductal adenocarcinoma progression through CTGF downregulation. Cancer Lett . 2021 Aug 24;521:64-70. doi: 10.1016/j.canlet.2021.08.024.