Nat Immunol：两种转录因子或能互相合作抑制肿瘤浸润性CAR-T细胞的耗竭 有望改善多种癌症的治疗

2021年7月27日 讯 /生物谷BIOON/ --转录因子—活化T细胞核因子（NFAT，nuclear factor of activated T cells）和激活蛋白1（AP-1）能互相合作来促进T细胞的效应功能，但NFAT在AP-1缺失时会施加一种T细胞低反应性（耗竭）的负反馈程序。与肿瘤的斗争似乎是一场马拉松，而不是短跑，对于抗癌T细胞而言，比赛的时间有时会很长以至于其会中途放弃比赛，研究人员将这种现象称之为“T细胞耗竭”。近日，一篇发表在国际杂志Nature Immunology上题为“BATF and IRF4 cooperate to counter exhaustion in tumor-infiltrating CAR T cells”的研究报告中，来自La Jolla免疫研究所等机构的科学家们通过研究发现，T细胞或能被工程化修饰来清理肿瘤，同时还不屈服T细胞耗竭过程。

图片来源：https://www.nature.com/articles/s41590-021-00964-8

研究者Patrick Hogan教授表示，我们的想法是给细胞提供一种“盔甲”来抵御细胞耗竭程序，这样细胞就能够进入肿瘤发挥其作用，并能可以作为记忆细胞继续发挥用途。本文研究基于研究人员此前的研究发现，此前他们揭示了转录因子在诱发T细胞耗竭的细胞通路中或许扮演着关键角色，本文研究结果非常重要，因为即使使用最前沿的癌症免疫疗法，T细胞的耗竭也会持续存在；以CAR-T细胞疗法为例，研究人员从癌症患者机体中提取出T细胞，并对其基因进行改变来帮助抵御癌症；研究人员能制造出很多这种特殊T细胞，并将其重新输送到患者体内，而CAR-T细胞与免疫疗法不同，后者的目的是激活患者机体中存在的T细胞群。

T细胞耗竭在这两种疗法中都会出现，许多科学家曾经尝试利用CAR-T细胞来杀灭实体瘤，但这似乎是不太可能的，因为T细胞会发生耗竭。而本文研究中，研究人员通过赋予T细胞一种抵御耗竭的能力，或许有望解决这一问题。文章中，研究人员对T细胞进行筛选来发现哪些转录因子能增强T细胞的效应子程序，该程序是准备T细胞杀灭癌细胞的关键步骤。这一筛选帮助研究人员发现了BATF转录因子，其能与IRF4转录因子合作对抗T细胞耗竭程序。

在小鼠黑色素瘤和结直肠癌肿瘤模型中，改变CAR-T细胞来过表达BATF或许就能清除肿瘤，但并不会促进T细胞耗竭；这样一来，CAR-T细胞就能有效抵御实体瘤了。因此BATF能和IRF4很好地合作来使T细胞变得更好。进一步研究后，研究者发现，虽然IRF4非常重要，但其并不应该过表达到与BATF一样的程度，为了达到最大的效果，BATF的过表达量是正常细胞的20倍作用。

异位表达bZIP转录因子的CAR-T细胞的抗肿瘤效应。

图片来源：Seo, H., et al. Nat Immunol 22, 983–995 (2021). doi：10.1038/s41590-021-00964-8

让研究人员非常振奋人心的是，一些改变的T细胞也会坚持下来成为记忆T细胞，这一点就非常重要了，因为T细胞的耗竭通常会阻止T细胞对复发性癌症产生强烈的记忆反应；研究者Edahi Gonzalez-Avalos表示，我们不仅仅是增加T细胞抵御耗竭的额能力，而是增加细胞抵御肿瘤的能力，我们认为，过表达BATF或许能作为一种策略来改善CAR-T疗法的效率，并能帮助解决一些难以治疗的癌症类型，比如胰腺导管腺癌等；这些类型的癌症被称为免疫学上的“冷肿瘤”，因为其不会引发机体免疫系统出现强烈的抗癌反应，即T细胞并不会与其进行斗争。

目前其它实验室正在深入研究寻找能让这些“冷肿瘤”热起来的方法，以便其能够吸引T细胞，本文中研究人员就提出了一种有潜力的策略，其能将这些方法与靶向转录因子的策略相结合来阻断T细胞的耗竭；研究人员不一定需要一种转基因方法来做到这一点，如果你知道想要寻找的转录途径，或许一种口服的分子药物就能完成。研究者强调，BATF只是转录因子中的一个，在对抗T细胞衰竭时，这些转录因子或许被证明非常重要。

综上，本文研究结果表明，BATF或许能通过使其表型和转录图谱偏离T细胞耗竭并转向增加效应子功能，从而就能够改善CAR-T细胞的抗肿瘤反应。（生物谷Bioon.com）

原始出处：

Seo, H., González-Avalos, E., Zhang, W. et al. BATF and IRF4 cooperate to counter exhaustion in tumor-infiltrating CAR T cells. Nat Immunol 22, 983–995 (2021). doi：10.1038/s41590-021-00964-8