Nature：重大进展！首批临床试验表明配备IL-15的 GPC3-CAR T 细胞有望更有效治疗实体瘤

在一项新的研究中，来自贝勒医学院和德克萨斯儿童癌症中心的研究人员报告了针对表达glypican-3 (GPC3)的实体瘤的新型免疫疗法的首批人体1期临床试验结果。他们测试了用白细胞介素-15（IL-15）蛋白增强的嵌合抗原受体（CAR）T细胞。相关研究结果于2024年11月27日在线发表在Nature期刊上，论文标题为“Interleukin-15-armoured GPC3 CAR T cells for patients with solid cancers”。

尽管在一些血液恶性肿瘤中取得了巨大成功，CAR-T细胞对实体瘤患者的疗效有限。临床前研究表明，添加有助于T细胞存活和增殖的IL-15可以提高基于CAR-T细胞的免疫疗法的效果。

在这些临床试验中，这些作者在肝细胞癌（HCC）成人患者（NCT02905188）和表达GPC3的实体瘤（包括HCC）儿童患者（NCT02932956）中测试了共表达IL-15的GPC3特异性CAR-T细胞（下称GPC3-CAR T 细胞）。第一批患者单独接受了 GPC3-CAR T 细胞治疗。他们发现，GPC3-CAR T 细胞是安全的，细胞增殖峰值出现在输注后两周；但没有观察到客观的抗肿瘤反应。

配备IL-15的GPC3-CAR T细胞在第二组患者中进行了评估，这些患者再次包括患有GPC3表达实体瘤的成人（NCT05103631）和儿童（NCT04377932）。参加这些试验的患者的 CAR T 细胞扩增明显增加，33%（4/12）的受试者出现客观抗肿瘤反应，66%（8/12）的受试者病情稳定至少 4 周。接受配备IL-15的GPC3-CAR T细胞治疗的患者发生细胞因子释放综合征的几率较高，不过这种综合征可通过IL-1/IL-6阻断得到控制，或通过激活可诱导的caspase 9安全开关迅速得到改善。

与非应答者相比，应答者的肿瘤浸润GPC3-CAR T细胞显示出 SWI/SNF 表观遗传调节因子的抑制、FOS 和 JUN 家族成员以及 I 型干扰素信号相关基因的上调。这些结果表明，IL-15 能提高患者 GPC3 CAR T 细胞的增殖、瘤内存活率和抗肿瘤活性。

GPC3表达评估：免疫组织化学法检测GPC3表达

论文通讯作者、贝勒医学院儿科血液学-肿瘤学副教授和德克萨斯儿童癌症中心肝肿瘤项目主任Andras Heczey博士说，“这些研究结果令人鼓舞，在提高CAR-T细胞对儿童和成人实体瘤患者的疗效方面迈出了重要一步。针对这些临床试验的相关研究为肿瘤浸润CAR-T细胞的进化提供了独特的见解，为设计下一代更有效、毒性更低的细胞免疫疗法提供了蓝图。” （生物谷Bioon.com）

参考资料：

David Steffin et al. Interleukin-15-armoured GPC3 CAR T cells for patients with solid cancers. Nature, 2024, doi:10.1038/s41586-024-08261-8.