Cell：利用详细的蛋白活动图谱评估人体肠道健康

如果我们体内的器官能够说话，那么肠道可能是揭示我们生活方式和健康状况中最隐秘真相的器官。在此过程中，它们的“供词”可能为生物医学和临床研究提供关键信息。

在一项新的研究中，来自魏茨曼科学研究所的研究人员提出了一种方法，通过测试粪便样本，可以同时识别肠道中的所有蛋白，包括来自食物、人体和肠道微生物组的蛋白。因此，这种方法可以以前所未有的准确性和分辨率解码这些蛋白之间的相互作用。

相关研究结果于2025年1月20日在线发表在Cell期刊上，论文标题为“Metagenome-informed metaproteomics of the human gut microbiome, host, and dietary exposome uncovers signatures of health and inflammatory bowel disease”。论文通讯作者为魏茨曼科学研究所的Eran Elinav教授。论文第一作者为Elinav实验室的Rafael Valdés-Mas、Avner Leshem和Danping Zheng博士。

Elinav说，“我们想超越一种研究微生物组的常用方法：DNA测序。DNA可以告诉我们肠道中存在哪些细菌，并指出它们的潜在活动。相比之下，细菌蛋白可以直接揭示这些细菌是否活跃，它们执行哪些活动，以及它们的功能如何影响人体的健康和疾病。”

由于蛋白数量庞大，加上来自不同物种的蛋白之间的相似性，识别蛋白具有挑战性。例如，人类基因组中约2万个蛋白制造基因产生了数百万种蛋白变异；使用现有的蛋白数据库识别它们可能是复杂且非常耗时的。Elinav及其研究团队开发出的这种新方法解决了这一挑战，部分是通过结合DNA测序和质谱来生成更小、更适合患者的蛋白图谱。

这种称为IPHOMED（Integrated Proteo-genomics of HOst, MicrobiomE and Diet）的方法通过显示粪便样本中的哪些蛋白来自哪些细菌菌株及其数量，可以解码整个微生物组的活动。此外，它还能识别人体肠道对来自肠道微生物组的信号作出反应所分泌的蛋白。总体来说，这两种来源的蛋白会产生人体与肠道微生物组交流的图谱，例如，在致病细菌或抗生素暴露期间。

因此，Elinav团队使用这种方法发现，人类肠道可以分泌数十种以前未知的抗菌肽，这些抗菌肽的作用类似于天然抗生素，杀死肠道微生物组中的一些细菌，并最终塑造其组成。这一发现可能有助于解释为什么每个人的肠道微生物组的组成是独特的，从而导致疾病易感性的差异。

不再在饮食上作弊

当Elinav团队认为他们完成了该方法的开发时，它可以识别出每份粪便样本中97%的蛋白，这是一个很高的比率，但未能一致地描述其余3%的蛋白似乎令人困惑。进一步的研究表明，这些剩余的3%的蛋白既不是来自肠道微生物组，也不是来自人体组织：它们来自食物。

这一发现表明，这种方法可能能够满足营养科学长期以来的迫切需求，即提供一种非侵入性的方法来揭示一个人饮食的确切细节。为了应对这一挑战，该团队创建了一个包含数百种食品中蛋白的数据库，并确定了每种食品所特有的蛋白。这些进展使得从粪便样本中以前所未有的精度了解人们吃了什么成为可能。

例如，当应用于从两组健康志愿者（一组在德国，另一组在以色列）收集的样本时，该方法发现这两组人群的小麦消费量相似，但只有德国样本含有大量猪肉蛋白；相比之下，以色列样本中的大多数肉类蛋白来自家禽。

在该团队进行的一项实验中，志愿者被要求在指定的日子里食用不断变化的食物，包括花生。该方法不仅准确地确定了这些食物的食用时间，而且非常敏感。

在另一项实验中，他们能够准确地跟踪胃肠道疾病患者饮食的变化。在一个病例中，该方法正确地识别了一名新诊断为乳糜泻的儿童，该儿童未能遵循规定的无麸质饮食。

Elinav笑着说，“我们的方法可以用来判断一个人是否遵守犹太教饮食规定，或者一个人是否像他们宣称的那样严格素食。但更严重的是，传统的饮食跟踪方法，即自我报告，是出了名的不精确。更精确和详细地了解人们吃了什么，即使他们的饭菜很复杂，由多种成分组成，也可以帮助确定一顿饭的许多成分中哪些有益健康，哪些有问题。”

推进疾病的诊断和治疗

为了探索Elinav团队开发的这种新方法在疾病诊断和治疗中的应用，他们将其应用于炎症性肠病患者的粪便样本，这种疾病的特征是受饮食和肠道微生物组影响的严重肠道炎症。通过对以色列、德国和美国研究参与者的样本进行分析，可以非常详细地解码人类肠道和肠道微生物组之间改变的相互作用，而这些改变的相互作用驱动着这种疾病的起源。

这项研究发现了数十种新的蛋白，这些蛋白可能作为治疗这种目前无法治愈的疾病的药物的潜在未来靶点。Elinav团队还确定了人类和细菌蛋白，这些蛋白的组合使用可能开发成新的生物标志物，用于诊断疾病类型、评估其严重程度和跟踪其进展。这些新的生物标志物有望超越钙卫蛋白，其中钙卫蛋白是唯一临床批准的炎症性肠病生物标志物。

此外，通过对患者饮食进行IPHOMED分析，Elinav团队能够定量确定患者对肠道疾病营养疗法的依从性，并将他们对这些饮食的依从性与改善炎症控制联系起来。

再者，他们设法将他们的非侵入性方法应用于检测小肠中的疾病，其中小肠是健康人从食物中吸收大部分蛋白的细长管道。鉴于小肠是出了名的难以观察和接近，小肠中的疾病不可能通过传统方法被发现。

Elinav说，“总体来说，肠道中的蛋白是总有一天会让我们准确地听到肠道告诉我们的信息，从而学会给它们提供所需的帮助。这种能力将帮助科学家们为各种疾病设计个性化的营养和医疗干预措施，特别是那些受肠道微生物组影响的疾病，包括炎症性疾病、代谢性疾病、恶性肿瘤和神经退行性疾病。”（生物谷 Bioon.com）

参考资料：

Rafael Valdés-Mas et al. Metagenome-informed metaproteomics of the human gut microbiome, host, and dietary exposome uncovers signatures of health and inflammatory bowel disease. Cell, 2025, doi:10.1016/j.cell.2024.12.016.