浙大团队首次发现，巨噬细胞竟会穿透肾小管上皮细胞，定时采样、亲自送走尿液结晶颗，预防肾结石发生

近期，浙江大学沈啸/史鹏课题组在《免疫》杂志发表论文，研究者们发现了尿液颗粒物清除的新机制。原来，围绕肾髓质小管的巨噬细胞能够自发形成突起，穿透上皮细胞对尿液内容物进行“取样”，甚至自身迁移至管腔、携带颗粒物随尿液排出体外。这是人类首次意识到，尿液冲刷并不是尿路清除颗粒物的唯一机制。

论文题图

肾脏是人体关键的“过滤器”，负责筛选排出代谢废物。从循环生成的原尿，会在肾小管经过一轮过滤，尚且能用的营养物质和约99%的水分被回收，留下的终尿高度浓缩，其中过饱和的物质自然会形成结晶。除此之外，凋亡的小管上皮细胞也会进入尿液，不同的生病理情况也会加速沉积，所以尿液中有各种颗粒物其实并不奇怪。

事实上，在一项研究中，约1/4健康人的尿液样本中都存在结晶尿的现象。肾脏内每天可形成多达数百万的微小颗粒，不过它们大多数会随着尿液安全地排出体外。

尿液冲刷会是唯一的机制吗？研究者们不这么觉得。

他们在实验中发现，肾髓质其实密布着丰富的巨噬细胞，且84.1%±5%在空间上和肾小管上皮物理接触，这些巨噬细胞的形态也很奇怪，比一般的巨噬细胞“触手”更长更密，乍一眼看去都会误认为是树突状细胞。

特殊之处这么多，不可能是普通巨噬细胞吧。

肾小管周围巨噬细胞（绿）伪足更多更长

经过电镜观察和3D建模，我们可以清楚观察到，这些巨噬细胞还真是对肾小管有着特殊的爱意，巨噬细胞形成的突起紧紧缠绕着小管，甚至有一部分都嵌入了上皮中。

巨噬细胞形成的突起嵌入上皮

再仔细一看嵌入的部分，更不得了。

一般来说，免疫细胞移动都是从细胞间隙挤挤而过，原本研究者们也以为，巨噬细胞是从上皮细胞间的空隙伸出小手试探，可是实际上它们竟然直接穿透了上皮细胞的胞体。

嘶，替上皮细胞感到疼痛。

巨噬细胞突起穿透了上皮细胞胞体

研究者连续观测了巨噬细胞们2.5小时的动向，发现大多数围绕肾小管巨噬细胞的细胞体还是很稳定地窝在上皮层中，但它们突起的伪足可真是反复试探反复伸手，大约每小时要这么伸缩5次。

研究者们怎么看怎么觉得，这行为，真就是在对小管内容物做采样啊。

看巨噬细胞反复试探

为了搞清楚巨噬细胞师傅到底在做什么工作，研究者们向小鼠肾盂注射中注射了直径2μm的荧光惰性乳胶珠。

注射2小时后，这些珠状物进入了髓质集合管，此时已有52.4%±7.7%的乳胶珠被巨噬细胞突起采样到。

注射12小时后，更是已经有一部分乳胶珠被转运到巨噬细胞的细胞体中了。

当研究者提前耗尽肾巨噬细胞，肾内乳胶珠潴留的情况显著增加。看来巨噬细胞还真是尿路质检员，尿液冲刷本身是不足以清除掉颗粒物的。

巨噬细胞会提取尿液中的乳胶珠并隔离在自己体内

研究者还发现，在少数情况下，巨噬细胞也不再稳坐中军，而是亲自出征向髓质集合管中迁移，牢牢抱着捕捉到的颗粒物进入尿液，最终亲自押送它们排出体外。

同归于尽啊，泪目了。

巨噬细胞向髓质集合管迁移

进入集合管的巨噬细胞去极化，恢复了圆滚滚的样子

研究者清除了小鼠的肾巨噬细胞，并给它们补充草酸钠，发现这会大大加速肾结石的形成。没了巨噬细胞质检员的辛勤劳作，小鼠肾受累面积扩大5.8倍，且表现出了明显的局部炎症和中性粒细胞浸润。

缺少肾巨噬细胞（TAM+DT）会加速肾结石形成

最后，研究者们找到了巨噬细胞和肾小管上皮细胞相互作用的关键机制，整合素β1。这或许能够成为未来治疗肾结石的药物靶点。

这项研究首次证实尿液冲刷不是尿路颗粒物清除的唯一机制，对巨噬细胞作用机制的探索也为未来的肾结石治疗提供了全新思路。