解锁帕金森病的新治疗靶点！Nat Commun：蛋白质基因组网络分析揭示帕金森病的失调机制和潜在的介质

来源：生物谷原创 2024-08-31 13:39

通过整合UkB蛋白质基因组数据，本研究创建了一个网络模型，以描绘基因组-蛋白质组的关系及其相互作用。

帕金森病（PD）是一种影响中枢神经系统的退行性疾病，在美国大约有100万人受到它的影响，而预计到2042年，全球的患者人数可能会攀升至1290万。作为仅次于阿尔茨海默病的第二大神经退行性疾病，帕金森病主要影响老年人群，在85至89岁年龄段达到发病高峰，并且男性比女性更容易患病。

在临床上，帕金森病患者会经历多种运动和非运动症状，这些症状给他们的日常生活带来了诸多不便。病理特征上，帕金森病表现为黑质区域神经元的丧失，导致纹状体内的多巴胺含量减少，并伴有中脑区域出现的路易小体。

虽然高龄被认为是帕金森病的主要风险因素之一，但生活方式的选择，如饮食习惯，以及环境暴露也同样在疾病的发展过程中扮演了重要角色。在过去十年里，遗传学研究揭示了一些与家族性帕金森病相关的罕见基因突变，并通过大规模全基因组关联研究GWAS）发现了散发性帕金森病的多基因背景。尽管已知的遗传变异解释了大约22%的遗传易感性，但至今为止确认的遗传位点只能解释其中的一小部分。

为了填补这一空白，需要更多的病例研究。此外，理解帕金森病风险变异的功能影响对于确定潜在的治疗目标至关重要。然而，尽管人类遗传学在药物研发中用于识别和验证靶标，但GWAS信号往往不能明确指出致病基因。

蛋白质组学研究可以补充这一不足，因为它能帮助我们了解帕金森病风险变异的功能效应，并可能识别出治疗目标和潜在生物标志物。蛋白质不仅是细胞结构的基础，也是许多调节过程的关键参与者，它们的作用不仅取决于其数量，还包括其相互作用、运输以及翻译后的修饰。因此，蛋白质组学研究具有巨大的潜力，可以作为生物标志物、治疗目标及疾病进程监测的工具。

近期的技术进步使得大规模的人群蛋白质组学研究成为可能，例如英国生物银行制药蛋白质组学项目（UKB-PPP），就为研究基因-蛋白质相互作用提供了新的机会。

图片来源：https://doi.org/10.1038/s41467-024-50718-x

近日，来自美国的研究者们在Nat Commun杂志上发表了题为“Proteogenomic network analysis reveals dysregulated mechanisms and potential mediators in Parkinson's disease”的文章，这项研究通过蛋白质基因组网络分析揭示了帕金森病中的失调机制和潜在的介质，有助于我们更好地理解帕金森病中的基因-蛋白质动态，并为识别与GWAS信号相关的潜在介质提供了范例。

蛋白质基因组网络分析

图片来源：https://doi.org/10.1038/s41467-024-50718-x

在这项研究中，研究者开发了一个三相系统级蛋白质基因组学分析框架来表征疾病相关蛋白质和失调机制。蛋白质基因组学分析确定了577种丰富帕金森病相关途径的蛋白质，如细胞因子受体相互作用和溶酶体功能，以及9种在疾病发病机制中具有潜在作用的蛋白，包括LGALS3、CSNK2A1、SMPD3、STX4、APOA2、PAFAH1B3、LDLR、HSPB1、BRK1。