牛蒡子苷通过逆转肝窦内皮细胞的衰老命运和恢复受损的窦网络来改善肝缺血-再灌注损伤

来源：生物谷原创 2023-12-07 13:24

肝移植虽已成为终末期肝病和肝脏恶性肿瘤不可回避的治疗手段，但术后仍存在诸多问题，且肝缺血再灌注损伤(HIRI)不可避免，是临床难题。

肝移植虽已成为终末期肝病和肝脏恶性肿瘤不可回避的治疗手段，但术后仍存在诸多问题，且肝缺血再灌注损伤(HIRI)不可避免，是临床难题。简单来说，HIRI通常是由于肝脏手术过程中重复中断血供和灌注再氧恢复所致。此外，过度的氧化应激、巨噬细胞和中性粒细胞的异常激活和募集、促炎反应和细胞凋亡都参与了HIRI的发病机制。鉴于预防或减轻HIRI在临床上的重要性，迫切需要明确HIRI的潜在机制，并发现对抗HIRI及其诱导的多细胞损伤的有效策略。

图片来源：https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/37781526/

近日，来自北京中医药大学的研究者们在Int J Biol Sci.杂志上发表了题为“Acteoside ameliorates hepatic ischemia-reperfusion injury via reversing the senescent fate of liver sinusoidal endothelial cells and restoring compromised sinusoidal networks”的文章，该研究表明ACT通过靶向HMGB1-TLR3/4-IRF1信号通路逆转LSECs的衰老命运并恢复正弦网络，从而提供对HIRI的保护并为新疗法的开发提供潜力。

肝缺血再灌注损伤(HIRI)是肝脏手术中常见的两期社会反应，通常导致持续的肝功能障碍。在这个过程中，肝窦内皮细胞(LSECs)容易受到损伤，并表现出衰老相关的分泌表型(SASP)。然而，这些ssp - lsecs是如何分泌损伤相关分子模式(DAMPs)来影响整个HIRI微环境的，以及治疗是否可以逆转这种情况，目前尚不清楚。

在这里，研究者发现无论是HIRI手术还是缺氧和再氧化(HR)刺激都迫使LSECs进入SASP并表达hmgb1主导的DAMPs，这一过程被actioside (ACT)显著改善。此外，缺氧肝细胞向LSECs释放过量的HMGB1，协同加重了LSECs的SASP状态。

机制上，HMGB1与LSECs上的TLR3/TLR4结合，促进IRF1的核易位，进而促进cxcl1和HMGB1的转录，导致中性粒细胞趋化，加速免疫损伤，形成恶性循环。值得注意的是，ACT或HMGB1 siRNA有效地破坏HMGB1- tlr3 /4相互作用，导致IRF1抑制和修复LSEC功能，这在很大程度上被HMGB1刺激和IRF1过表达脂质体与LSEC靶向透明质酸衍生物偶联在小鼠体内逆转。