Nat Commun：揭示地西他滨和 HDAC 抑制剂诱导免疫原性新抗原产生，有望改善癌症免疫疗法的疗效

表观遗传药物能使细胞读取基因组中以前被阻断和无法读取的部分。来自德国癌症研究中心和图宾根大学医院的研究人员在一项新的研究中描述了这一现象。这些“治疗诱导的表位（therapy-induced epitope）”可能有助于免疫系统识别癌细胞。相关研究结果于2023年10月23日发表在Nature Communications期刊上，论文标题为“DNMT and HDAC inhibition induces immunogenic neoantigens from human endogenous retroviral element-derived transcripts”。

免疫疗法是多种癌症治疗方法中不可或缺的一部分。然而，并非所有患者都能从中受益。这种治疗方式失败的原因之一可能是患者的免疫系统无法识别癌细胞。这类疗法取得成功的一个基本前提是，癌细胞表面带有称为抗原的蛋白结构，免疫系统的 T 细胞可以通过这种结构将癌细胞与健康的人体细胞区分开来。

这类抗原可以是癌症相关蛋白（也称为肿瘤相关抗原），也可以是经过突变修饰的蛋白。不过，它们也可能是肿瘤细胞中由于读取了全新的基因区域而产生的全新基因产物。

如今，德国癌症研究中心的Christoph Plass和图宾根大学医院的Juliane Walz领导的一个研究团队提出了一个让免疫系统更容易发现癌细胞的想法：在表观遗传活性抗癌药物的帮助下，为细胞配备了全新的抗原。

这些药物可用于治疗多种类型的癌症。它们作用于 DNA 或 DNA 包装蛋白（组蛋白）上的所谓表观遗传标记。表观遗传标记决定了细胞能否将其基因组的某些部分转化为 mRNA。这些药物包括去甲基化药物（如地西他滨）或 HDAC 抑制剂。它们会使基因组中先前被阻断、无法进入的区域被读取，从而在细胞中产生新的 mRNA 转录本。

Plass团队通过 RNA 分析发现，用地西他滨和 HDAC 抑制剂处理培养皿中的肺癌细胞系，实际上诱导了数千种新的RNA转录本产生。这些新的RNA转录本大多来自内源性逆转录病毒序列。

从头转录组组装鉴定治疗诱导的新型聚腺苷酸转录物（TINPAT）。图片来自Nature Communications, 2023, doi:10.1038/s41467-023-42417-w。

这些序列占人类基因组的8%，被认为是很久以前逆转录病毒感染的遗迹。通常，它们的转录会被表观遗传机制阻断。地西他滨和 HDAC 抑制剂诱导的新表位（neoepitope）在癌细胞中的作用要比在健康细胞中强得多。专家认为，造成这种差异的原因是癌细胞的高增殖率。

现在令人兴奋的问题是，这些“治疗诱导的转录本（therapy-induced transcript）”是否真地编码免疫原性的蛋白片段，即所谓的肽。Walz团队利用质谱法对此进行了测试。他们因此能够识别出 45 个“新表位”，它们在治疗后出现在癌细胞表面上。他们在大量不同的癌细胞系中都取得了类似的结果。这些治疗诱导的新表位可用于激活培养皿中的细胞毒性 T 细胞（cytotoxic T cell）。

地西他滨被广泛用于治疗急性髓性白血病（AML）。这些作者还在接受地西他滨治疗的急性髓性白血病患者的血液中检测到了治疗诱导的新抗原---这是一个重要的迹象，表明这种现象并非培养皿中的假象。

Plass说，“表观遗传学药物诱导新抗原可能是利用药物组合提高癌症免疫疗法疗效的一种新方法。通过进一步研究，我们想知道是否有可能开发出针对这些新抗原的靶向免疫疗法。” （生物谷 Bioon.com）

参考资料：

1. Ashish Goyal et al. DNMT and HDAC inhibition induces immunogenic neoantigens from human endogenous retroviral element-derived transcripts. Nature Communications, 2023, doi:10.1038/s41467-023-42417-w.

2. Epigenetically acting drugs could support cancer immunotherapy
https://medicalxpress.com/news/2023-10-epigenetically-drugs-cancer-immunotherapy.html