Sox6的表达区分了黑质背侧和腹侧偏倚多巴胺神经元，具有独特的特性和胚胎起源

帕金森病黑质致密部(SNc)腹侧层多巴胺(DA)神经元明显退化，背侧层多巴胺(DA)神经元相对完好。定义每个SNc层的分子、功能和发育特征对于理解它们不同的易感性至关重要。作者证明了Sox6表达区分了SNc中腹侧和背侧偏倚DA神经元群体。腹侧SNc中的Sox6+群体包括一个Aldh1a1+子集，并在支撑脆弱性的基因通路中富集。Sox6+神经元投射到背侧纹状体，并表现出与加速相关的活动。

神经元投射到内侧、腹侧和尾侧纹状体，并对奖励作出反应。此外，作者发现这种成人分化在发育早期就已编码。总的来说，该工作证明了SNc的双重起源，导致DA神经元群具有不同的分子轮廓、投影和功能。

图片来源：https://doi.org/10.1016/j.celrep.2021.109975

黑质紧致部(SNc)是多巴胺(DA)的关键神经元簇，其组成不均匀。早在60年前发现DA之前，Hassler就已经证明，在尸检帕金森病(PD)中，大脑神经退行性变在腹侧SNc比背侧SNc更明显，这一发现已被DA神经元标记的免疫标记技术证实，并导致了SNc腹侧和背侧层的描述。揭示这些层之间的分子、解剖学和功能差异将有助于解释它们对PD的敏感性，但它们仍有待充分阐明。

除了基于选择性脆弱性的区分，最近的研究表明SNc DA神经元的生理和功能异质性。生理上，SNc神经元的差异在于其T型钙通道介导的反弹兴奋性、超极化激活的环核苷酸门控(HCN)通道电流大小或突发性。在功能上，一些SNc神经元对奖励刺激有反应，而其他位于SNc外侧或SN侧部(SNpl)的神经元也对厌恶刺激有反应。

SNc神经元的轴突投射到背侧纹状体(DS)，其活动时间锁定在运动上，而那些投射到腹侧纹状体的轴突表现出更多的回报反应。在运动过程中，有些在加速过程中被激活，有些则没有反应。这些研究发现SNc的中外侧(M-L)轴和背腹(D-V)轴存在主要差异。为了更好地整合和扩展这些发现，对SNc异质性的深入理解是破译该结构多效性功能的关键。

为了在分子水平上检查SNc的异质性，单细胞图谱已经被用来根据相似的分子特征对DA神经元进行分组。最近的研究已经揭示了几种推测的DA神经元亚型的存在。例如，该实验室和其他研究人员已经确定了一个由转录因子Sox6和醛脱氢酶Aldh1a1表达定义的DA神经元群，该神经元群位于腹侧SNc，在PD毒素模型中有选择性的脆弱。

尽管SNc分类有了一个有希望的开端，但定义SNc细胞组分的完整目录仍然是一项正在进行的工作，部分原因是单细胞转录组分析的技术限制，以及这些神经元的密切相关性质。这些分子定义的亚型是如何与背侧和腹侧层对齐的，仍有待充分阐明。此外，如果在脆弱性方面存在这样的根本差异，那么它就有可能在开发早期进行编码。

Sox6的表达区分了黑质背侧和腹侧偏倚多巴胺神经元，具有独特的特性和胚胎起源

图片来源：https://doi.org/10.1016/j.celrep.2021.109975

本研究旨在从分子、功能和发育角度阐明背侧和腹侧SNc DA神经元。首先，作者证明SOX6+，ALDH1A1+群体存在于人的腹侧SNc中，并在死后PD大脑中选择性减少。其次，作者揭示了Sox6表达定义了一个更位于腹侧的神经元群体，并在可能成为脆弱性基础的分子通路中富集。此外，作者发现了一个背侧Sox6群体，包括表达Calb1和Slc17a6 (Vglut2)的神经元，这些基因与神经退行性变相关。

作者描述了不同的投射模式和Sox6+和Sox6神经元的功能，验证了这种基本的SNc分裂。此外，作者揭示了这些神经元群之间不同的发育历史，这些神经元群证明了SNc的双重胚胎起源。该工作促进了SNc细胞景观更细粒度的定义，超越了目前通过单细胞剖面研究获得的方案，并提供了对腹膜神经元在帕金森病中的选择性脆弱性的见解。（生物谷 Bioon.com）

参考文献

Milagros Pereira Luppi et al. Sox6 expression distinguishes dorsally and ventrally biased dopamine neurons in the substantia nigra with distinctive properties and embryonic origins. Cell Rep 2021 Nov 9;37(6):109975. doi: 10.1016/j.celrep.2021.109975.