中国博后一作Cell论文：破解肠道细菌的定植密码

微生物栖息于各种各样的环境之中。单个细菌在如此多样且特定的环境中如何实现高适应性的分子机制在很大程度上仍未被探索。随着我们期望通过改造微生物和微生物生态系统来造福人类健康和环境可持续发展，我们需要下一代的方法来系统且快速地确定整个生物圈中生态位定殖的遗传基础。

哺乳动物的胃肠道（GI）是一个复杂且动态的环境，其中定植着大量且种类繁多的微生物，它们与我们的健康息息相关。了解影响肠道中共生微生物定植的遗传因素不仅对于阐明疾病状态下肠道微生物群失调的机制至关重要，而且对于开发具有强大定植能力的有效活体生物药（LBP）以实现预期的临床疗效同样至关重要。然而，系统性鉴定定植因子（CF）的研究仅限于少数几种菌种，将这些努力拓展到涵盖更广泛的共生生物，尤其是那些难培养或基因难处理的共生生物，是一项重大挑战。

2025 年 4 月 4 日，哥伦比亚大学 Saeed Tavazoie 团队（博士后刘梦涵为第一作者）在国际顶尖学术期刊 Cell 上发表了题为：Conserved genetic basis for microbial colonization of the gut 的研究论文。

该研究首次在生命树（Tree of Life）尺度揭示微生物肠道定植的保守基因模块，并发现了大肠杆菌的两个关键定植因子——YigZ 和 TrhP，仅过表达 YigZ 就能将原本定植能力弱的大肠杆菌菌株 MG1655 的肠道定植能力提升数百倍。

95% 的肠道微生物难以进行实验室培养，传统基因研究局限于少数可培养菌种（例如拟杆菌）。肠道环境复杂多变，其中的微生物需要特殊“生存工具”才能在竞争中存活，但这些工具的基因组成始终成谜。

在这项最新研究中，研究团队提出了一种强大的基于机器学习的计算框架，能够对从最初的约 28 万个基因组中筛选出的约 3700 种微生物（包含人类/小鼠肠道、环境微生物）进行系统分析，筛选与肠道定植强相关的基因家族，从中发现了 79 个定植基因模块，其中 37 个在人类和小鼠肠道细菌中高度保守，包括已知的群体感应系统（例如 AI-2）和全新发现的 tRNA 翻译和修饰系统，排名前 10 的基因模块中，5 个涉及蛋白质翻译调控（例如 YigZ、TrhP）。 

接下来，研究团队在小鼠体内对上述发现进行了验证，以揭示此前未被描述的、具有显著效应的真正意义上的定植因子。

研究团队选择了两种定植能力相差悬殊的大肠杆菌菌株——大肠杆菌 MP1（定植能力强）vs 大肠杆菌 MG1655（定植能力弱），结果显示： 

1、敲除 YigZ（IMPACT家族蛋白）会导致 MP1 的定植能力下降为原来的千分之一，而过表达来自 MP1 的YigZ，能够使 MG1655 的定植能力提升为原来的 300 倍以上。且 YigZ 的天然等位基因突变会影响菌株间定植效率。

2、敲除 TrhP（tRNA羟化酶）会导致定植失败，其与 YigZ 存在协同作用。

这些实验结果表明，YigZ 和 TrhP 是大肠杆菌在肠道中定植所必需的真正的定植因子。

研究团队认为，这些定植相关基因可能通过调控核糖体功能或翻译保真度帮助肠道细菌适应肠道的压力环境，类似“细胞生存加速器”。

这项研究首创了生命树尺度基因型-生境关联分析，克服传统研究的两大局限——通过整合宏基因组数据而不依赖微生物可培养性；突破了物种界限，发现了跨门级保守机制。这些发现有着以下几个应用方向：

• 开发下一代益生菌：改造益生菌，提高其在人体肠道中的留存和定植能力；

• 精准医疗：解析肠道疾病（例如克罗恩病）相关菌株的基因缺陷；
• 微生态调控：设计靶向定植因子的微生物疗法，从而实现对肠道微生态系统的精准调控。

试想一下，当我们完全破解微生物的“定植密码”，是否意味着我们可以像计算机编程一样设计肠道菌群？未来或许只需植入特定基因模块，就能让益生菌在肠道“安家落户”，彻底改变微生态治疗的格局。