Gastroenterology：科学家或能成功预测结直肠癌是否会对免疫疗法产生反应！

2021年6月30日 讯 /生物谷BIOON/ --结直肠癌对免疫检查点阻断疗法的反应不一，而这或许部分归咎于高肿瘤突变负担（TMB）。近日，一篇发表在国际杂志Gastroenterology上题为“Immunogenomics of colorectal cancer response to checkpoint blockade： analysis of the KEYNOTE 177 trial and validation cohorts”的研究报告中，来自英国伦敦大学国王学院等机构的科学家们通过对结直肠癌进行研究后发现，特异性免疫细胞的水平或能作为最好的预测子来帮助阐明是否免疫疗法对结直肠癌患者有效。

图片来源：https://www.gastrojournal.org/article/S0016-5085(21)03178-4/fulltext#%20

结直肠癌俗称为肠癌，即是结肠或直肠发生的癌症，其通常会影响老年人的健康，但在任何年龄段人群中皆可发病；除了诸如外科手术或化疗等疗法外，有些患者还会接受免疫疗法来帮助调节其自身的能力从而识别并抵御癌症。虽然有些患者对称之为免疫检查点阻断的免疫疗法反应较好，但这种疗法会阻断癌细胞表面的蛋白质破坏免疫细胞的活性，有些患者则不会出现。理解为何这种疗法在某些情况下发挥作用而在另一些情况下失效，或将能够帮助临床医生识别出最有效的方法来治疗部分患者，并帮助科学家们揭开新的思路从而制造适合更多患者的有效疗法。

文章中，研究人员从29名接受免疫检查点阻断疗法的患者机体中选取了700多份癌症组织样本和周围的非癌变细胞样本进行研究（该研究是国际临床试验研究的一部分），通过对肿瘤DNA进行测序分析，以及利用质谱法来识别样本中免疫细胞的类型和水平，研究人员获得了关于每一种肿瘤的详细分子和细胞3D图谱。研究者Francesca Ciccarelli说道，我们结合临床医生、免疫学家、计算生物学家和癌症遗传学家的专业知识，从不同角度来研究结直肠癌患者对免疫检查点抑制剂疗法的反应，这就能够帮助我们对所有的参与者有一个完整的了解，同时还能揭示研究者所利用的先进技术是如何帮助理解诸如癌症免疫疗法等新型疗法的作用机制的。

研究者发现，存在多种因素会影响免疫疗法对患者是否能有效治疗。关键的预测子就是名为PDL1+抗原呈递巨噬细胞的水平，这些巨噬细胞能与其它免疫细胞——PD1+ CD8细胞相互作用，从而阻止其攻击癌细胞；研究者建议，当免疫检查点阻断药物被使用时这种相互作用就会被破坏，从而就会释放出PD1+ CD8 T细胞来杀灭癌细胞。此外研究人员还发现了其它迹象来帮助预测是否这种疗法有效，更有可能因免疫疗法而获益的患者机体中的癌细胞往往会携带许多相同的突变，这些遍布肿瘤的突变能帮助免疫系统同时识别并杀灭多种癌细胞。

对结直肠癌的高分辨率成像揭示CD74+巨噬细胞群（背景图像）、CD8+GzB+和CD8+Ki67+ T细胞的互作图谱（放大图）。

图片来源：Michele Bortolomeazzi，et al. Gastroenterology (2021). DOI: 10.1053/j.gastro.2021.06.064

研究者Francesca说道，本文研究结果将能帮助临床医生在给予患者治疗前就筛选出能对免疫检查点抑制剂产生反应的患者，从而使其治疗效益最大化；而且这也为目前研究人员所要解决的问题提供了新的机会，比如，研究者正在尝试解析癌细胞和免疫系统之间的动态串扰机制，从而理解不同的免疫细胞是如何被招募到肿瘤中的。

综上，本文研究阐明了TMB作为结直肠癌对抗PD1免疫疗法产生反应的预测子的限制，同时研究人员还确定了一类能与CD8 T细胞相互作用的抗原呈递细胞，其能与反应持续分离，因此抗PD1制剂或能释放CD8 T细胞和巨噬细胞之间的PD1-PDL1相互作用，从而促进细胞毒性的抗肿瘤活性。（生物谷Bioon.com）

原始出处：

Michele Bortolomeazzi，Mohamed Reda Keddar，Lucia Montorsi, et al. Immunogenomics of colorectal cancer response to checkpoint blockade: analysis of the KEYNOTE 177 trial and validation cohorts, Gastroenterology (2021). DOI: 10.1053/j.gastro.2021.06.064