EMBO Molecular Medicine：一种IV型自体趋化蛋白抑制剂改善急性肝损伤和非酒精性脂肪性肝炎

肝病是当今社会的一个巨大负担。在全球范围内，数百万人患有肝病，每年导致约200万人死亡。在几种病因肝病中，药物性急性肝损伤和非酒精性脂肪性肝病(NAFLD)及其严重形式的非酒精性脂肪性肝炎(NASH)在西方国家已被认为是一个主要的公共卫生问题。

溶血磷脂酸(LPA)信号轴是肝脏疾病中一个重要但尚未被研究的信号通路。LPA主要由自体趋化蛋白(ATX)产生，已有大量ATX抑制剂(I-IV型)的报道引起了人们的极大关注。

图片来源: https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/35833384/

近日，来自特温特大学的研究者们在EMBO Molecular Medicine杂志上发表了题为“A type IV Autotaxin inhibitor ameliorates acute liver injury and nonalcoholic steatohepatitis”的文章，该研究证实了ATX抑制，尤其是IV型抑制剂，在肝病中有很好的临床应用潜力。

在这里，研究者评估了一种(尚未探索的)IV型抑制剂Cpd17在肝损伤中的治疗潜力。研究者首先证实了ATX-LPA信号轴与人类和小鼠病变肝脏的关系。然后，研究者在体外评价了Cpd17的作用，并与经典的I型抑制剂PF8380进行了比较，其中Cpd17显示了更高的疗效。

此后，研究者研究了两种抑制剂的作用机制，发现Cpd17更有效地抑制了RhoA介导的细胞骨架重塑以及MAPK/ERK和AKT/PKB的磷酸化。最后，研究了Cpd17在CCl4诱导的急性肝损伤和饮食诱导的非酒精性脂肪性肝炎中的治疗潜力，表明Cpd17在体内减轻这两种疾病模型中的肝损伤方面具有很好的潜力。

抑制ATX导致阻断LPAR驱动的星状细胞和巨噬细胞的激活

图片来源: https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/35833384/

基于这项研究的结果，研究者已经清楚地证明了ATX-LPA轴在NASH和肝硬变中的作用。研究者还表明，使用IV型抑制剂Cpd17抑制ATX，可以改善体外造血干细胞和巨噬细胞的纤维化、炎症和脂肪变性，以及在NASH和肝硬化小鼠模型中。

研究者还注意到，虽然Cpd17明显影响与肝细胞纤维化相关的表型，但不能排除它在体内的治疗潜力可能与免疫系统的相互作用有关，特别是与T细胞的渗透有关，最近在肿瘤模型中显示了这一点。无论如何，IV型ATX抑制剂在治疗非酒精性脂肪性肝炎和肝硬变方面有明显的前景。此外，本研究还表明，值得探讨ATX/LPA轴在肝癌模型中的作用及其抑制作用，为肝癌提供潜在的治疗机会。（生物谷 Bioon.com）

参考文献

Richell Booijink et al. A type IV Autotaxin inhibitor ameliorates acute liver injury and nonalcoholic steatohepatitis. EMBO Mol Med. 2022 Jul 14;e16333. doi: 10.15252/emmm.202216333.