CAR T治疗中的细胞因子--CD4 T细胞竟是罪魁祸首

细胞因子释放综合征（CRS）一直是CAR T细胞治疗在临床阶段最为关注的不良反应。细胞因子的大量释放部分机制上也导致了神经毒性的发生。CRS引起的临床表现包括发热、不适、低血压、缺氧和多种器官的功能障碍，最严重的可能导致病人死亡。

同一CAR T产品对不同病人的反应也是不同的，各T细胞亚群的组成也有很大差异。基于此，有研究报道，经过筛选的拥有更多记忆型T细胞产生的CAR T比未经筛选total CD3 T细胞来源的具有更好的安全性，其引起的单核细胞激活减少，细胞因子产生也减少。

与CRS相关的另一个关键指标就是CD4和CD8的比例。目前尚不十分清楚CD4+ CAR T细胞和CD8+ CAR T细胞对于促进CRS产生的作用是否相同，不同的产品CD4/CD8比值可能有很大的差异。在上市的CAR T产品中，百时美施贵宝的Breyanzi 是目前唯一一个控制了CD4/CD8比例的产品。

近期，有研究团队对此做了详细探究，他们发现CRS的发生需要较高的肿瘤负荷，并且是主要由CD4+ CAR T细胞介导的。此外，CAR T细胞产生IFN-γ对于CRS诱导似乎并不是必要的。

该团队使用的是免疫健全的小鼠模型。分别制备CD4+ CAR T细胞和CD8+ CAR T细胞，从体重、体温和临床观察的数据看，CD4+ CAR T的输注产生了明显的毒性，并且地塞米松和anti-IL-6的干预可以挽救体重的降低，而CD8+ CAR T的毒性表现则与对照T细胞差别不大。进一步地，固定CD4/CD8比例为9:1和1:1进行混合输注，CD4/CD8为9:1时输注也产生了与CD4+ CAR T相近的毒性，而CD4/CD8为1:1时则与阴性对照无差异。

此外还通过一批临床数据，分析外周血中CD4+ CAR T细胞和CD8+ CAR T细胞分别与CRS等级之间的关系，发现外周血中CD4+ CAR T细胞水平高与CRS发生相关。与未发生CRS的患者相比，发生1~3级CRS的患者，其外周血中total CD3+ CAR T、CD4+ CAR T和CD8+ CAR T细胞的绝对计数都更高。作者认为CD4+ CAR T的升高可能更显著一些，但是从数据上看其实没有差很多。

那么，CRS另一重要影响因素肿瘤负荷，作者也仅在CD4+ CAR T中做了比较。发现CD4+ CAR T在肿瘤高负荷水平时有更显著的毒性。

CD4 T细胞往记忆表型的分化对于维持CAR T药效具有反应有重要作用。这些工作表明，可以通过分析临床上病人来源的CAR T中CD4/CD8比例，有助于明确CRS发生和肿瘤负荷、T细胞亚群之间的关系。

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