Mol Cell：揭示特殊的SPOP蛋白促进癌症发生的分子机制

SPOP是前列腺癌中最容易突变的蛋白，其在子宫内膜癌、子宫癌和其它癌症发生过程中扮演着关键角色，尽管其非常重要，但SPOP突变是如何驱动癌症发生的，目前研究人员并不是完全清楚，近日，一篇发表在国际杂志Molecular Cell上题为“Higher-order SPOP assembly reveals a basis for cancer mutant dysregulation”的研究报告中，来自美国圣犹大儿童研究医院等机构的科学家们通过研究利用低温电镜技术（cryo-EM）成功捕获了整个SPOP组装的首个3D结构，相关研究结果或有望揭示此前并不为人所知的SPOP界面，其中或隐藏着致癌突变的集群。

SPOP的正常功能是控制细胞内特定蛋白的水平，当其通过突变而功能失调时，就会引发细胞发生巨大影响，因为蛋白质的水平发生了改变，从而聚会诱发异常的行为，SPOP并不是诱发癌症的火种，如果其管理不当的话就会点燃导火线。研究者Tanja Mittag说道，如今研究人员已经充分理解了与前列腺癌相关的突变，其位于底物结合位点并且能阻断SPOP识别其底物，但在子宫内膜癌和其它癌症患者体内所发现的突变却让研究人员非常费解，至少从此前的结构来看，这些突变位点似乎对于SPOP的功能并不重要。

利用低温电镜技术确定SPOP的3D结构就能帮助研究人员深入分析启动这种蛋白质在正常状态和癌症突变时的功能背后的分子机制，通过观察SPOP寡聚物的组装机制，研究人员就能识别出蛋白质区域之间的关键相互作用，这在此前是无法实现的，而且这些正是在子宫内膜癌发生突变的区域。研究者Matthew Cuneo表示，一旦我们获得了SPOP的3D结构，我们就能看到一直缺失的拼图碎片对于理解癌症中SPOP功能的重要性，如今我们就能看到，最初认为的并没有功能重要性的SPOP特殊区域实际上是SPOP组装和生物学的关键。

揭示特殊的SPOP蛋白促进癌症发生的分子机制。

图片来源：Molecular Cell (2023). DOI:10.1016/j.molcel.2022.12.033

此前研究人员发现，SPOP蛋白能组装成长丝状结构，然而，如今科学家们发现，这一完整的图片或许还没有被揭开，因为特定的突变会意外地影响这种丝状结构。比如，MATH结构域（能结合底物的SPOP特殊部分）的突变会影响该蛋白在细胞中的组装和悬挂倾向，研究人员还观察到单一的突变如何明显影响蛋白质形成丝状结构的方式，突变能锁定MATH结构域的界面或许就能完全改变蛋白质从单一丝状结构组装为MATH结构域交织在一起的双重丝状结构的方式。

利用低温电镜技术发现丝状结构中这些额外的蛋白质界面或许有助于帮助解释SPOP突变促进癌症发生的机制。研究者表示，以更广泛的视角来观察全长蛋白质或许就能更深入地理解突变影响SPOP功能的机制，仅仅一个点突变所带来的变化规模是非常巨大的，而看到这一点也是让研究人员非常意外的。如今研究人员正在利用靶向作用SPOP的MATH结构域的药物进行试验，而且如今他们已经能开发出药物来特异性地靶向作用子宫内膜癌中SPOP的突变形式，这项研究的其中一项意义在于未来研究人员有望根据细胞内SPOP的功能形式来对其进行不同的靶向作用。（生物谷Bioon.com）

原始出处：

Matthew J.Cuneo，Brian G.O’Flynn，Yu-Hua Lo, et al. Higher-order SPOP assembly reveals a basis for cancer mutant dysregulation, Molecular Cell (2023). DOI:10.1016/j.molcel.2022.12.033