Nat Commun：揭示线粒体功能障碍导致T细胞衰竭，有望改善CAR-T细胞疗法

在免疫系统抗击癌症和感染的过程中，经常会导出现 T 细胞衰竭现象：在这一过程中，T 细胞会逐渐丧失功能，从而破坏它们对癌症和感染的反应。控制这种功能丧失的分子机制尚未完全解开。

在一项新的研究中，德国维尔茨堡大学免疫学家Martin Vaeth及其研究团队找到了这一现象的可能解释：T 细胞衰竭过程在很大程度上受到“细胞能量工厂”线粒体的影响。相关研究结果于2023年10月27日发表在Nature Communications期刊上，论文标题为“Mitochondrial dysfunction promotes the transition of precursor to terminally exhausted T cells through HIF-1α-mediated glycolytic reprogramming”。

当线粒体呼吸失效时，一连串的反应就会被触发，最终导致 T 细胞的遗传和代谢重编程，这一过程驱动了 T 细胞功能衰竭。但是，T 细胞的这种“衰竭”是可以抵消的---通过药物或遗传优化细胞代谢可以延长 T 细胞的寿命，增强其功能。例如，可以通过过量表达一种线粒体磷酸盐转运蛋白来实现这一目的，这种磷酸盐转运蛋白能促进供能分子三磷酸腺苷（ATP）的产生。

Vaeth说，“我们乐观地认为，我们的发现将有助于改善癌症免疫疗法。”

CAR-T细胞疗法的潜在改进

例如，CAR-T 细胞疗法在治疗白血病和淋巴瘤方面已显示出显著疗效。CAR-T 细胞是在实验室中经过基因改造的T细胞，可用于对抗血癌。然而，在治疗实体瘤时，CAR-T 细胞也往往会出现功能衰竭，从而限制了它们在这方面的成功。

Vaeth说，“我们的实验证实线粒体代谢的增强也能提高病毒特异性T细胞在慢性感染中的寿命和功能。”这种策略似乎也可以用来增强基于T细胞的癌症免疫疗法。

详细实验

Vaeth说，“人们通常认为，线粒体（能量）代谢的改变是T细胞衰竭的结果。”为了证实线粒体功能障碍是 T 细胞衰竭的真正原因，他的团队开发了一种新的遗传模型。它关闭了磷酸盐转运蛋白Slc25A3，瘫痪了T细胞中的线粒体呼吸。

T细胞衰竭以代谢重编程为特征。图片来自Nature Communications, 2023, doi:10.1038/s41467-023-42634-3。

因此，这些T细胞被迫转而使用其他代谢途径，主要是有氧糖酵解，以三磷酸腺苷的形式满足其生物能需求。然而，这种代谢适应会导致 T 细胞中活性氧的产生增加。氧自由基水平的升高会阻止转录因子HIF-1α的降解。HIF-1α蛋白的积累会导致T细胞的遗传和代谢重编程，从而加速T细胞衰竭。

Vaeth解释说，“对T细胞衰竭的这种HIF-1α依赖性控制以前并不为人所知。它代表了线粒体呼吸和T细胞功能之间的一个关键调节通路，是T细胞衰竭过程中的一个‘代谢检查点’。”

将组织视为T细胞的环境

下一步，Vaeth 团队希望探索线粒体呼吸如何影响 T 细胞的表观遗传编程，例如通过组蛋白的翻译后修饰，以及 T 细胞代谢与局部组织微环境的相互作用。

Vaeth认为，这一点尤为重要，因为肿瘤中的营养供应和氧张力与健康组织有很大不同，T细胞必须积极应对这种具有挑战性的环境。新技术的发展，如空间转录组和代谢组分析，为在组织微环境背景下系统地、高分辨率地研究这些问题提供了令人兴奋的新可能性。（生物谷 Bioon.com）

参考资料：

Hao Wu et al. Mitochondrial dysfunction promotes the transition of precursor to terminally exhausted T cells through HIF-1α-mediated glycolytic reprogramming. Nature Communications, 2023, doi:10.1038/s41467-023-42634-3.

Preventing the Exhaustion of T Cells
https://www.uni-wuerzburg.de/en/news-and-events/news/detail/news/exhausted-tcells/