Cancer Res：ENO1驱动上皮-间充质转化促进肺癌转移
来源：本站原创 2021-07-06 15:39
在包括肺癌在内的许多癌症类型中，eNO1(α-enolase)的表达与生存率降低和预后不良密切相关。然而，ENO1在肿瘤发生中的作用仍不清楚。在本研究中，作者发现eno1的高表达存在于转移性肺癌细胞系和恶性肿瘤中，并与肺癌患者的总体生存不良有关。ENO1的敲除降低了癌细胞的增殖和侵袭力，而ENO1的过表达则增强了这些过程。此外，在原位模型中，ENO1的表达促
在包括肺癌在内的许多癌症类型中，eNO1(α-enolase)的表达与生存率降低和预后不良密切相关。然而，ENO1在肿瘤发生中的作用仍不清楚。在本研究中，作者发现eno1的高表达存在于转移性肺癌细胞系和恶性肿瘤中，并与肺癌患者的总体生存不良有关。ENO1的敲除降低了癌细胞的增殖和侵袭力，而ENO1的过表达则增强了这些过程。此外，在原位模型中，ENO1的表达促进了肿瘤的生长，在尾静脉注射模型中，ENO1的表达增强了肺肿瘤的转移。这些效应是通过上调间充质标志物N-cadherin和vientin以及上皮-间充质转化(EMT)调节蛋白，同时下调E-cadherin介导的。机制上，ENO1与肝细胞生长因子受体(HGFR)相互作用，通过增加HGFR和Wnt共同受体LRP5/6的磷酸化激活HGFR和Wnt信号。综上所述，这些发现阐明了ENO1在肺癌转移中作用的分子机制，并支持了针对ENO1的新型抗体治疗肺癌的潜力。
原文链接：https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/34145039/
Eno1是一种参与丙酮酸合成的代谢酶，也被认为是纤溶酶原受体，介导纤溶酶的激活和细胞外基质的降解。基于这些机制，eno1参与了广泛的细胞和生理过程，如蛋白水解、细胞外基质重构、代谢、生长控制、肿瘤转移和过敏反应。Eno1 mRNA或蛋白在许多不同的肿瘤类型中都有过表达，包括肺癌、脑癌、乳腺癌、宫颈癌、结肠癌、胃癌、头颈部、肾癌、白血病、肝癌、卵巢癌、胰腺癌、前列腺癌、皮肤癌和睾丸癌。除了作为糖酵解酶的作用外，eno1还表达在大多数肿瘤的细胞表面，在那里它与尿激酶型纤溶酶原激活剂受体(UPAR)、整合素和某些细胞骨架蛋白形成多蛋白复合体，这些蛋白与黏附、迁移和增殖有关。在肿瘤中，eNO1可以调节血管内和细胞周围的纤溶活性，促进细胞迁移和肿瘤转移。此外，eNO1的表达水平可能是一个有价值的诊断生物标志物，因为它与患者的预后有关，如癌症的存活率和预后。例如，在非小细胞肺癌(NSCLC)患者中，那些肿瘤细胞高水平表达eNO1的患者的无病存活率和总体存活率相对较低。最近的研究结果表明，靶向eno1可能是克服耐药性的一种有效的新方法。因此，肿瘤相关抗原(Taa)-eno1已经成为癌症治疗的一个有趣的靶点。然而，在撰写这篇手稿时，还没有抗ENO1药物的候选药物进入临床试验，这表明对有效的抗ENO1抗体的需求尚未得到满足。
EMT是一种细胞程序，自然发生在广泛的组织类型和发育阶段。然而，根据其对器官纤维化、治疗耐药性、炎症反应、免疫抑制和转移细胞传播的贡献，EMT在许多人类疾病和癌症的发病机制中也很重要，这一点已经变得很明显。此外，越来越多的证据表明，EMT参与了许多肿瘤转移过程，包括原发肿瘤部位肿瘤细胞的局部侵袭、血管内灌注、血管内循环、远处组织的实质渗出，以及微转移沉积物的存活。为了区分上皮轴和间叶轴两极上的细胞，研究人员通常会检查某些细胞特征。因此，上皮细胞表现为上皮细胞-细胞连接、尖-基底极性和缺乏运动性，而间充质细胞表现出更强的运动性、侵袭性和抗凋亡能力，以及缺乏尖-基底极性的纺锤形形态。上皮细胞转化常被认为是上皮细胞向间充质细胞表型的形态转换，包括上皮细胞标志物(如E-钙粘附素、α-catenin和γ-catenin)的丢失和间质细胞标志物(如波形蛋白、N-钙粘附素和纤维粘连蛋白)的获得；这种转换是由上皮细胞转化激活转录因子(EMT-TF)执行的。因此，EMT-TF因其在肿瘤形成、生长和转移中的多效性作用而广为人知，这与许多上皮性肿瘤类型的不良临床结局有关。
一个工作模型描述了eNO1通过调节hgfr-Src-PI3K-akt-Gsk3β-slug和hgfr-wnt-gsk3β-slug轴促进细胞侵袭
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先前的研究结果表明，以eno1为靶向的脂质体作为一种靶向给药系统在癌症治疗中具有巨大的应用潜力。在这项研究中,作者调查了ENO1在肿瘤进展和入侵的生物学意义,研究证明了ENO1促进肺细胞入侵,肿瘤转移和发展涉及HGFR-Src-PI3K-AKT-GSK3β蛞蝓和HGFR-WNT-GSK3β信号轴,这表明除了效用作为生物标志物,ENO1也是一种很有前途的肺癌治疗靶点。然后作者制备了一种抗ENO1的单克隆抗体(MAb)，称为嵌合ENO1-22(chENO1-22)，它可以与肺癌细胞表面的ENO1结合。ChENO1-22治疗减少了肺癌细胞的生长和侵袭，更重要的是，chENO1-22在异种移植模型中阻断了转移并提高了小鼠的存活率。由于chENO1-22抑制了ENO1-HGFR介导的下游信号转导，促进了Slug蛋白的降解，mAb可能被认为是一种有前途的肺癌候选治疗药物。（生物谷 Bioon.com）
参考文献
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