Nature：靶向作用特殊的代谢通路或能“饿死”胰腺癌

在过去20年里，大部分关于新型癌症疗法的研究都主要集中在遗传性靶点上，这些靶点能通过改变细胞信号或关闭肿瘤抑制子的表达来促使癌症生长和扩散，目前越来越多的研究证据表明，癌细胞代谢的独特特征能提供新的机会来帮助开发以一种直接的方式影响肿瘤的新型疗法，同时还使得健康细胞相对不受影响。

近日，一篇发表在国际杂志Nature上题为“Ornithine aminotransferase supports polyamine synthesis in pancreatic cancer”的研究报告中，来自波士顿儿童医院等机构的科学家们通过研究发现，胰腺导管腺癌（PDA，一种极具侵袭性的癌症形式）或能利用一种独特的代谢通路，而正常生长的成体细胞很少利用这种通路来获取并产生营养物质；这种代谢通路需要称之为鸟氨酸转氨酶(OAT,ornithine aminotransferase)的酶类来发挥功能，从而就为开发特异性靶向作用PDA且副作用较少的新型疗法提供了新的机会。

为了支持癌细胞生长，胰腺肿瘤就必须制造大量名为多胺(polyamines)的化合物，大多数细胞都依赖于精氨酸来制造其所需要的的多胺，然而，胰腺肿瘤的微环境通常缺乏精氨酸。这项研究中，研究人员发现，在缺乏精氨酸的微环境中，胰腺肿瘤会转向OAT通路，该通路能利用多胺而不是精氨酸，这在婴儿期和禁食期间的成年人肠道中主要出于活跃状态。研究者Kalaany教授说道，癌症能通过利用OAT来制造多胺的方式克服极具挑战性的精氨酸缺乏的微环境，如果我们能靶向作用OAT，那么就能有效抑制肿瘤的生长。

靶向作用特殊的代谢通路或能“饿死”胰腺癌。

图片来源：Nature (2023). DOI:10.1038/s41586-023-05891-2

为了测试这一想法，研究人员尝试利用遗传性手段（敲除OAT的表达）或利用称之为OAT抑制剂5-FMO的药物来阻断细胞和小鼠模型中OAT的表达，代谢和细胞生长研究表明，这两种方法都能抑制所有模型系统中的癌症生长。从本质上来讲，研究人员想要一种能靶向作用癌细胞所使用的酶类的化合物，实际上，胰腺癌细胞（并不是大多数正常的成人细胞）往往依赖于OAT来产生所需的代谢产物—多胺，这就表明其或许能成为一种可利用的潜在靶点。

这一研究发现或许为胰腺癌的治疗增加了另一种潜在的选择，研究者也指出，5-FMO已经在实验中被用于其它目的，因此将这些研究发现转化到临床的潜力和意义或许巨大。研究者表示，癌症总能想出一种绕过事物的新方法，但如果能靶向作用这一通路的话，其或许就没有办法绕过它了。

综上，本文研究结果表明，PDA（并非正常组织）对OAT介导的新生鸟氨酸合成具有明显的依赖性，这或许就提供了一种非常具有吸引力的治疗窗口来在毒性副作用最小的情况下治疗胰腺癌患者。（生物谷Bioon.com）

原始出处：

Lee, MS., Dennis, C., Naqvi, I. et al. Ornithine aminotransferase supports polyamine synthesis in pancreatic cancer. Nature (2023). doi：10.1038/s41586-023-05891-2