JCI | 澄清争议！周兆才/赵世民等合作发现丙烯酰tRNA合成酶AARS1作为一种乳酸转移酶在胃癌中促进YAP信号传导

乳酸是一种众所周知的代谢物，几乎存在于所有类型的细胞中，由于Warburg效应，在增殖的肿瘤细胞中含量很高。尽管许多研究表明，肿瘤分泌的乳酸可以进入多种类型的免疫细胞，形成有利于肿瘤生长的微环境，但细胞内乳酸是如何表现为或转化为有利于肿瘤生长的信号的，仍然是未知的。最近，赖氨酸残基的乳酸化已被确定为组蛋白的一种新的翻译后修饰，为乳酸的非代谢功能提供了新的视角。例如，组蛋白乳酸化已被发现在干细胞多能性、神经兴奋、阿尔茨海默病、巨噬细胞极化和肿瘤发展中发挥重要作用。最近，在非组蛋白中也发现了乳酸化。例如，对肝癌的一项综合乳酸组学和蛋白质组学分析发现，在非组蛋白中有9000多种乳酸化赖氨酸。

尽管蛋白质乳酸化越来越被认为是一种广泛存在的翻译后修饰，尤其是在肿瘤细胞中，但这种酶直接催化这种修饰，以及催化的确切化学反应过程仍然存在争议。具体来说，乙酰转移酶p300被认为是一种乳酸转移酶，因此介导组蛋白的乳酸化，但缺乏使用纯化的p300蛋白和底物的直接体外证据。更重要的是，在提出的催化系统中，p300需要使用乳酸辅酶A (lactyl-CoA)作为乳酸供体，但在哺乳动物细胞中负责产生乳酸辅酶A的酶仍然不明确，并且肿瘤细胞中乳酸辅酶A的水平几乎无法检测到。事实上，细胞内乳酸辅酶A的浓度至少比哺乳动物细胞中的乙酰辅酶A低1000倍，这可能会大大限制p300在体内的乙酰转移酶活性(如果有的话)。因此，一种真正的乳酸转移酶，能够直接使用乳酸作为乳酸供体来催化底物的体外和体内的乳酸化，还有待于鉴定。

机理模式图（图源自Journal of clinical Investigation ）

进化保守的Hippo信号通路在器官大小控制、组织稳态和肿瘤发生中发挥重要作用。在这一途径中，MST1/2 (Hippo)-LATS1/2激酶级联控制亚细胞定位，从而控制转录辅激活因子YAP/TAZ 的活性。然而，在各种环境刺激下，上游激酶级联可以失活，使YAP/TAZ进入核，并与TEAD家族转录因子相互作用，调节下游靶基因的表达。Hippo通路的失调，特别是YAP的过度激活，已被证明与异常细胞生长和肿瘤发生密切相关。据推测，Hippo通路也可能直接感知某些代谢线索。然而，将细胞内乳酸与Hippo-YAP信号联系起来的特定分子机制(如果有的话)尚未被发现，特别是在乳酸含量丰富且YAP过度活跃的肿瘤细胞中。

该研究鉴定了通常催化L-丙氨酸与tRNA连接的AARS1是一种真正的乳酸转移酶，可以直接利用乳酸和ATP来催化蛋白质的乳酸化。此外，研究发现，为了响应细胞内乳酸的积累，AARS1易位进入细胞核，直接催化K90位点的YAP和K108位点的TEAD1的乳酸化，从而激活下游靶基因的表达，从而促进肿瘤细胞的增殖。此外，AARS1被证明是YAP-TEAD1的一个直接靶基因，形成一个正反馈回路，将高水平的细胞内乳酸作为生长信号。在胃癌(GC)中，AARS1表达上调并与YAP-TEAD1乳酸化相关，并且AARS1表达升高与TNM分期和不良临床结果密切相关。总的来说，这项工作发现AARS1在体外和体内具有乳酸转移酶活性，并揭示了代谢物乳酸是如何转化为细胞增殖的信号的。