Cell Rep：揭示DNA碱基切除修复在帕金森疾病发病机制中所扮演的关键角色

2021年9月20日 讯 /生物谷BIOON/ --衰老、基因组压力和线粒体功能异常是诸如帕金森疾病等神经变性疾病的风险因素，尽管基因组的不稳定与衰老和线粒体损伤有关，但科学家们对其背后的基本机制知之甚少。近日，一篇发表在国际杂志Cell Reports上题为“Base excision repair causes age-dependent accumulation of single-stranded DNA breaks that contribute to Parkinson disease pathology”的研究报告中，来自挪威奥斯陆大学等机构的科学家们通过研究揭示了DNA碱基切除修复（BER，base excision repair）通路在帕金森疾病发病机制中所扮演的新角色。相关研究结果阐明了BER失衡在帕金森疾病发病机制的有害影响效应背后的新型分子机制。

图解摘要。

图片来源：Foundation for Research and Technology-Hellas

研究者Konstantinos Palikaras表示，我们通过研究发现，年龄依赖性的BER失衡或会影响多巴胺能神经元的存活，其或许能作为帕金森疾病病理生理学机制的潜在有效调节子。帕金森疾病是第二大常见的神经变性疾病，其发病机制与氧化性应急、蛋白质稳态失衡、基因组不稳定性和线粒体功能异常直接相关。

诸如多巴胺能神经元等有丝分裂后的神经细胞往往会经历高水平的活性氧，由于其较高的代谢活性和较低水平的抗氧化能力，这常常会导致包括DNA在内的细胞大分子发生损伤；碱基切除修复（BER）则是修复氧化性DNA损伤的主要途径，其能保护神经元细胞免于细胞毒性或诱变性核酸碱基的有害影响效应。

图片来源：https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/34496255/

文章中，研究人员利用简单的线虫—秀丽隐杆线虫进行研究后发现，通过BER途径对内源性DNA碱基损伤进行不完全处理或许是基因组压力的来源，其还会在衰老过程中促进神经变性的发生。在帕金森疾病线虫模型中，由于BER的活性不完全，线粒体和细胞核DNA修复中间物的积累就会导致神经细胞的死亡；重要的是，全外显子组测序数据显示，在帕金森疾病患者中，BER途径中的遗传变异非常丰富，这就提示其或许能作为人类机体中病理生理学的主要调节子。

相关研究结果或能帮助科学家们开发新型治疗性干预措施来赋予帕金森疾病和/或其它年龄相关的神经变性疾病患者机体中一定的神经保护功能且能改善其神经元的损失。综上，本文研究结果表明，对特发性帕金森疾病患者机体的基因组DNA进行全外显子组测序结果表明，BER或许能调节人类对帕金森疾病的患病易感性。（生物谷Bioon.com）

原始出处：

Tanima SenGupta,Konstantinos Palikaras,Ying Q Esbensen, et al. Base excision repair causes age-dependent accumulation of single-stranded DNA breaks that contribute to Parkinson disease pathology, Cell Reports (2021). DOI: 10.1016/j.celrep.2021.109668