Sci Rep：网膜素-1通过AMPKα/mTOR信号通路保护自噬，为非酒精性脂肪肝治疗带来新突破

在全球范围内，非酒精性脂肪肝疾病（NAFLD）的发病率随着肥胖及代谢紊乱问题的加剧而不断攀升，已成为备受瞩目的公共健康难题。这种疾病的核心特征是肝细胞内脂质过度蓄积，进而引发一系列复杂的病理生理变化，严重影响肝脏功能及人体健康。尽管科研人员一直在努力探寻有效的治疗策略，但目前仍面临诸多挑战。

近期，一项发表在Sci Rep的研究Omentin-1 mitigates non-alcoholic fatty liver disease by preserving autophagy through AMPKα/mTOR signaling pathway聚焦于网膜素-1（Omentin-1）在NAFLD治疗中的潜在作用，为这一领域带来了新的曙光。研究人员通过动物和细胞实验深入探究其机制，为NAFLD的治疗提供了全新的思路。

在动物实验部分，研究选用了C57BL/6J小鼠，将其分为正常饮食（ND）组、ND+Omentin-1组、高脂肪饮食（HFD）组和HFD+Omentin-1组。经过8周的HFD喂养，成功诱导出NAFLD模型。实验结果显示，与ND组相比，HFD组小鼠体重显著增加，附睾脂肪堆积明显，空腹血糖和胰岛素水平升高，葡萄糖耐量和胰岛素耐受性也出现明显异常，这些都是NAFLD及胰岛素抵抗的典型表现。而接受Omentin-1治疗的HFD小鼠，体重和脂肪量的增长得到有效抑制，血糖稳态得以维持，胰岛素抵抗相关指标显著改善，且食物和能量摄入并未受到明显影响。

图1. 网膜素-1对高脂肪饮食喂养小鼠减轻体重和脂肪量增加以及维持胰岛素抵抗的影响

进一步研究发现，在肝脏方面，HFD喂养的小鼠出现了严重的肝脏脂肪变性，肝脏重量增加，肝脏TG水平及肝体比升高，血清ALT和AST水平上升，表明肝脏受到明显损伤。而Omentin-1处理后，肝脏重量、TG水平和肝体比显著降低，血清转氨酶水平恢复正常，血清和肝脏的脂质积累明显减少。通过Oil Red O和H&E染色的组织学分析也清晰地显示，Omentin-1治疗组小鼠肝脏内的脂质滴大幅减少，肝脏脂肪变性得到有效改善。

图2. 网膜素-1使高脂肪饮食喂养小鼠的肝脏脂肪变性正常化

在分子机制层面，研究人员对脂肪生成相关蛋白进行了检测。在HFD喂养小鼠肝脏和FFA诱导的HepG2细胞脂肪变性模型中，Omentin-1显著降低了SREBP-1c、FAS和ACC等脂肪生成关键蛋白的上调表达，在HepG2细胞中还成功逆转了FFA引发的脂质积累增加，这表明Omentin-1对脂肪生成过程具有重要的调控作用。

自噬在NAFLD的发生发展中起着关键作用。研究发现，在HFD组小鼠肝脏和FFA诱导的HepG2细胞中，自噬相关蛋白Beclin-1表达下降，p62表达上升，提示自噬功能受损。而Omentin-1处理后，Beclin-1表达恢复，p62表达降低，表明自噬功能得到保护。当使用自噬抑制剂3-MA时，Omentin-1对脂质积累和脂肪生成相关蛋白表达的改善作用被逆转，进一步证实了Omentin-1是通过保护自噬来减轻肝脏脂质积累的。

深入探究其信号通路机制，研究表明在HFD喂养小鼠肝脏和FFA处理的HepG2细胞中，Omentin-1能够逆转p-AMPKα降低和mTOR表达增加的异常变化。在HepG2细胞中，AMPK抑制剂Compound C可阻断Omentin-1对AMPKα/mTOR信号通路的调节以及对自噬的保护作用，这说明Omentin-1依赖于AMPKα/mTOR信号通路来保护自噬。此外，研究还发现Omentin-1可调节HepG2细胞内的AMP/ATP比值，但对细胞内Ca²⁺浓度无显著影响，提示其对AMPK信号通路的调节部分是通过能量代谢实现的。

为进一步明确AMPKα的作用，研究人员使用了AMPKα全身敲除小鼠。结果显示，在这些小鼠中，Omentin-1无法缓解HFD引起的血清TG和TC升高、肝脏脂质积累和肝损伤，也不能调节mTOR表达和保护自噬，有力地证明了Omentin-1对HFD诱导的肝脏脂肪变性的保护作用是通过AMPKα依赖机制实现的。

图3. AMPKα缺失消除了网膜素-1对高脂肪饮食诱导的肝脏脂肪变性的保护作用

综上所述，本研究揭示了Omentin-1在NAFLD治疗中的巨大潜力。它通过调节AMPKα/mTOR信号通路保护自噬，有效减轻肝脏脂肪变性，为NAFLD的治疗提供了新的潜在药物靶点。尽管目前研究还存在一些局限性，如缺乏临床样本验证、未探究外源性给药的毒副作用以及未提供能量消耗数据等，但这一研究成果无疑为后续的深入研究和药物研发奠定了坚实的基础，有望为广大NAFLD患者带来新的治疗希望，推动NAFLD治疗领域的进一步发展。（生物谷Bioon.com）

参考文献：

Huang Z, Luo L, Xiao Z, Xiong M, Wen Z. Omentin-1 mitigates non-alcoholic fatty liver disease by preserving autophagy through AMPKα/mTOR signaling pathway. Sci Rep. 2024;14(1):31464. Published 2024 Dec 28. doi:10.1038/s41598-024-83112-0