PNAS: 抗Sirpα/Sirpβ1单抗诱导抗肿瘤巨噬细胞的抗癌效应

巨噬细胞信号调节蛋白α(sirpα)与癌细胞表面CD47的相互作用被认为是通过前者阻止后者的抗体依赖的细胞吞噬作用。通过阻断CD47Sirpα与CD47Sirpα的相互作用，与肿瘤靶向单抗(如利妥昔单抗)联合使用，可通过促进巨噬细胞介导的肿瘤多药耐药抑制肿瘤的形成。

图片来源: https://doi.org/10.1073/pnas.2109923118

作者在这里揭示了抗Sirpα的单抗对不表达Sirpβ的膀胱癌和乳腺癌的治疗潜力，该单抗也可以与Sirpα1反应。在没有肿瘤靶向抗体的情况下，抗Sirpα的抗体阻断CD47(对癌细胞)和Sirpα(对巨噬细胞)的相互作用，对巨噬细胞的吞噬和肿瘤形成的影响一直被认为是微乎其微或有限的。

然而，现在已经证明，My-1，一种抗Sirpα的单抗，也与Sirpβ1发生反应，显著地抑制由MBT2和MB49小鼠膀胱癌细胞或由FM3A乳腺癌细胞在免疫功能正常的同种小鼠体内形成的肿瘤的生长，并延长这些动物的存活时间。

My-1的这种抗肿瘤作用在很大程度上依赖于巨噬细胞，但不依赖于这些癌细胞的巨噬细胞介导的ADCP，因为这些癌细胞不表达Sirpα，而且在短期培养中，My-1不能促进巨噬细胞的吞噬功能。相比之下，My-1促进了小鼠巨噬细胞对这些小鼠膀胱和乳腺癌细胞的杀伤活性。

作者发现，切除小鼠或巨噬细胞中的Sirpα并不能阻止My-1对小鼠膀胱癌细胞生长的抑制作用或对巨噬细胞对这些癌细胞的杀伤活性的刺激作用，提示My-1的这种作用在很大程度上不依赖于Sirpα。然而，My-1作为抗Sirpα的抗体，阻断癌细胞上的CD47与巨噬细胞上的Sirpα之间的相互作用也可能有助于其在WT小鼠中的抗癌作用。

作者发现Sirpβ1很可能参与了My-1对肿瘤生长和巨噬细胞介导的肿瘤细胞杀伤的影响。Sirpβ1是一种跨膜蛋白，其胞外区--尤其是NH2末端的Ig-V样结构域--与Sirpα有很高的序列相似性。此外，sirpβ1通过其跨膜区与接头蛋白dap12相互作用。尽管Sirpβ1的生理作用以及其胞外区的内源性配体的特性尚不清楚，但先前研究表明，通过特异性抗体连接Sirpβ1可以促进巨噬细胞对抗体调理的红细胞(RBC)的吞噬活性。

像巨噬细胞一样，中性粒细胞表达sirpβ1和dap12，以及sirpα，它们被认为具有抑瘤或促癌特性。中性粒细胞通过释放NO和吞噬功能发挥直接的抗肿瘤活性。作者证实在C3H小鼠中性粒细胞表面可检测到sirpβ1的表达。将MBT2细胞与中性粒细胞共培养，暴露于My-1、My-1的F(ab‘)2片段或OX123，可显著杀伤MBT2细胞。

抗人Sirpα/Sirpβ1单抗促进巨噬细胞介导的人膀胱癌细胞杀伤作用

图片来源: https://doi.org/10.1073/pnas.2109923118

综上所述，作者已经证明，用同时识别Sirpα和Sirpβ1的单抗治疗膀胱癌或乳腺癌的小鼠模型是有效的。需要进一步的研究来阐明这种治疗这两种癌症以及人类其他类型恶性肿瘤的临床潜力。（生物谷 Bioon.com）

参考文献

Mariko Sakamoto et al. Anticancer efficacy of monotherapy with antibodies to SIRPα/SIRPβ1 mediated by induction of antitumorigenic macrophages. Proc Natl Acad Sci U S A. 2022 Jan 4;119(1): e2109923118. doi: 10.1073/pnas.2109923118.