Nat Commun：科学家识别出一种特殊的小分子 或能分解引发人类阿尔兹海默病的淀粉样缠结物

阿尔兹海默病是神经元死亡和大脑萎缩的结果，其与蛋白质tau聚集成为纤维有关；近日，一篇发表在国际杂志Nature Communications上题为“Structure-based discovery of small molecules that disaggregate Alzheimer's disease tissue derived tau fibrils in vitro”的研究报告中，来自加州大学洛杉矶分校等机构的科学家们通过研究使用绿茶中的一种分子识别出了一种其它的分子，或能分解被认为会诱发阿尔兹海默病和类似疾病的大脑中的蛋白缠结。这种名为EGCG的绿茶分子能分解tau纤维，即形成缠结能攻击神经元致其死亡的长条状多层纤维丝。

这篇研究报告中，研究人员描述了EGCG是如何将tau纤维一层一层卡住的，同时他们还揭示了他们如何发现其它能以同样方式发挥作用的分子，这些分子或许能比EGCG更好地成为潜在的候选药物，因为EGCG无法轻易穿过大脑，这一研究发现或有望帮助研究人员开发新型药物来靶向作用tau纤维和其它淀粉样纤维的结构，从而治疗阿尔兹海默病、帕金森疾病和相关的疾病等。

数以千计的J形tau蛋白分子层能结合在一起构成被称之为缠结的淀粉样纤维，这是一个世纪前德国科学家Alois Alzheimer在一个痴呆症患者死亡后的大脑中首次观察到的结构，这些纤维能够生长并在大脑中扩散，同时还会杀死神经元并诱导大脑萎缩，很多科学家都认为移除或破坏tau纤维或能减缓痴呆症的进展。研究者David Eisenberg说道，如果我们能分解这些纤维，我们或许就能阻断神经元的死亡，工业界在这一方面通常是失败的，因为其主要会使用难以进入大脑的大分子抗体，几十年来，科学家们都知道，绿茶中名为EGCG的分子能分解淀粉样纤维，这就是我们的工作与其它工作的不同之处。

如今EGCG被科学家们进行了广泛研究。但其却从未作为治疗阿尔兹海默病的药物而发挥作用，因为其分解tau纤维的能力在水中效果最好，而且不容易进入大脑或细胞中，此外，一旦EGCG进入到血液中，其就会与除了tau纤维以外的多种蛋白质结合，这就会削弱其功效。为了研究EGCG分解tau纤维的机制，研究人员从因阿尔兹海默病而死亡的患者大脑中提取出tau缠结物，并将其与EGCG一起在不同的时间下进行培养，在三个小时内，一半的纤维消失了，剩下的纤维也部分被降解了，24小时后，所有的纤维都消失了。处于EGCG诱导中间阶段的纤维会快速冷冻，这些冷冻样本的图像就揭示了EGCG是如何将纤维分解成为明显的无害的碎片的。

科学家识别出一种特殊的小分子 或能分解引发人类阿尔兹海默病的淀粉样缠结物。

图片来源：Nature Communications (2022). DOI:10.1038/s41467-022-32951-4

研究者Eisenberg说道，EGCG分子能与纤维的每一层结合，但分子或许希望能更紧密地结合在一起，当其一起移动时纤维就会被折断；此前研究人员识别出了tau纤维上EGCG分子所附着的特定位置，即药效团（pharmacophores），随后他们对可能与相同位点结合的6万个大脑和神经系统友好型分子库进行了计算机模拟，结果发现了几百个大小为25个原子或更小的分子，所有这些分子可能都能与tau纤维的药效团进行结合，利用计算筛选所识别出的顶级候选分子进行实验后，研究人员发现有6个分子能够分解tau纤维。利用加州大学洛杉矶分校现有的超级计算资源，研究人员就能在需要进行任何湿式实验之前就筛选出大量的药物文库。

在这些顶级化合物中，名为CNS-11和CNS-17的两种分子都能阻断纤维在细胞间的扩散，研究者认为，这些分子或许有望作为开发治疗阿尔兹海默病的候选药物；对于癌症和很多代谢性疾病而言，理解致病性蛋白的结构或能帮助开发出有效减缓致病作用的有效药物；然而直到最近科学家们才了解到tau缠结的结构，如今他们已经确定了能分解这些纤维的小分子，研究人员已经将阿尔兹海默病和一般的淀粉样疾病放在了与癌症相同的基础上，即结构就能被用来发现药物，CNS-11或许并不仅仅是一种药物，其还是一个非常重要的宝贵线索。最后，研究者表示，通过研究诸如CNS-11等分子的变化或许就能让这一线索为开发一种真正好的药物铺平道路。（生物谷Bioon.com）

原始出处：

Seidler, P.M., Murray, K.A., Boyer, D.R. et al. Structure-based discovery of small molecules that disaggregate Alzheimer’s disease tissue derived tau fibrils in vitro. Nat Commun 13, 5451 (2022). doi：10.1038/s41467-022-32951-4