《自然·遗传学》：迄今最大规模研究发现新帕金森病遗传基因

由马萨诸塞大学陈医学院John E. Landers领衔的研究团队，在著名期刊《自然·遗传学》上发表一篇重要研究论文[1]，为家族性帕金森病研究领域带来了一项突破性进展。

这项迄今为止最大规模的研究发现，RAB32是一个新的帕金森病基因，而且还确定了c.213C>G/p.S71R变异是一种帕金森病家族性遗传的高风险变异（OR=65.5）。此外，他们还揭示了RAB32 S71R变异导致帕金森病的机制。

▲ 论文首页截图

无论是帕金森病还是阿尔茨海默病，找到导致疾病家族性聚集的遗传变异，对于我们认知疾病、寻找潜在治疗靶点有极大的帮助。

在之前的研究中，科学家已经基于家族性研究，发现了7个与帕金森病家族性遗传有关的基因。Landers团队注意到，还没有针对家族性帕金森病病例开展的大规模分析研究。

因此，他们合并了来自16个队列的测序数据，包括2824例家族性帕金森病患者和78683例对照受试者的全外显子组和全基因组测序数据。经过筛选，本研究最终纳入了2184例家族性帕金森病病例（每个家庭有一个受影响个体）和69775例对照受试者。

在分析两组受试者的数据之后，他们在3个基因上发现了4个与家族性帕金森病显著相关的突变位点。其中有三个在之前的研究中已经被发现过，它们分别是GBA上的c.1093G>A/p.E365K，LRRK2上的c.6055G>A/p.G2019S和c.4321C>T/p.R1441C。剩下的RAB32上的c.213C>G/p.S71R变异（OR=65.5，P=7.8×10-16），是一个全新的发现。

▲ 新变异出现

在家族性帕金森病患者群体中，研究人员发现了1个纯合RAB32 S71R患者和15个杂合RAB32 S71R患者（0.7%），在对照受试者群体中，只发现了3个杂合RAB32 S71R受试者（0.004%）。

最终，一共有18名帕金森病患者是RAB32 S71R携带者，他们的基因变异均得到桑格测序确认，其中只有1名患者是纯合子（没有证据表明是近亲结婚导致的）。这18名患者的平均发病年龄为56岁，与非携带者无显著差异；而且RAB32 S71R纯合子和杂合子在临床表现上也没有显著差异。

在研究的最后，Landers团队探索了RAB32变异导致家族性帕金森病的潜在机制。过往的研究已经证实，RAB32是小GTP酶RAB家族成员，在调节细胞内囊泡转运方面发挥着关键作用；而且RAB家族成员是帕金森病关键蛋白LRRK2的底物或调节因子。

他们基于细胞实验发现，表达突变型RAB32 S71R细胞中LRRK2 S1292磷酸化水平是表达野生型RAB32细胞的约三倍（P=0.02）；而且LRRK2和RAB32 S71R之间的相互作用也是野生型的三倍（P=0.034）。

基于以上研究结果，研究人员认为，S71R变异会增强RAB32与LRRK2的相互作用，并通过这种相互作用增加LRRK2的活性，进而驱动帕金森病的发生发展。

▲ RAB32 S71R的潜在机制

值得注意的是，美国佛罗里达大学Matthew J Farrer团队几乎同期在《柳叶刀·神经病学》杂志上发表的病例研究也表明，RAB32 S71R是帕金森病的新遗传因子，是通过激活LRRK2发挥作用[2]。

将这两个研究放在一起，进一步证实了RAB32 S71R是帕金森病的可遗传致病因素。好消息是，目前作用于LRRK2的帕金森病药物正处于临床研究阶段，或许有必要在这些临床研究中探索LRRK2抑制剂对于RAB32 S71R突变的患者是否也有治疗效果。

对于那些有个人基因组数据的朋友而言，现在或许可以查查自己有没有携带这个基因变异了。

参考文献：

[1].Hop PJ, Lai D, Keagle PJ, et al. Systematic rare variant analyses identify RAB32 as a susceptibility gene for familial Parkinson's disease. Nat Genet. Published online June 10, 2024. doi:10.1038/s41588-024-01787-7

[2].Gustavsson EK, Follett J, Trinh J, et al. RAB32 Ser71Arg in autosomal dominant Parkinson's disease: linkage, association, and functional analyses. Lancet Neurol. 2024;23(6):603-614. doi:10.1016/S1474-4422(24)00121-2