Cell Stem Cell：邓宏魁综述化学重编程调控细胞命运的应用和未来前景

多细胞生物个体发育的本质是多种细胞谱系建立的过程，细胞在这一过程中面临着一系列的命运调控。细胞命运调控的错误会导致产生状态、功能、类型异常的细胞，这也是多种重大疾病形成的重要原因。建立精准调控细胞命运的方法，是实现调控个体发育、生理、代谢和衰老等生命活动以及疾病治疗的基本途径。化学重编程技术，即通过化学小分子调控细胞命运，为细胞命运调控提供了精确、灵活、可控的手段，为治疗重大疾病和再生医学带来了新的可能。

长久以来，发育过程中细胞命运决定被认为是单向不可逆的，然而细胞重编程技术的建立打破了这一固有认知，并开启了干细胞和再生医学研究的新时代（图1）。上世纪60年代，英国发育生物学家 John Gurdon 通过“核移植”细胞重编程技术，即利用去核的卵母细胞将体细胞逆转到胚胎发育的初始状态，证明了发育过程的可逆性。2006年，日本科学家山中伸弥建立了诱导多能干细胞技术（iPS技术），采用转基因过表达转录因子的方法将体细胞重编程至类似胚胎干细胞的多能状态。这两项工作证明了细胞固有的内源物质（卵母细胞质和转录因子）可以逆转细胞命运，并于2012年获得诺贝尔生理学或医学奖。

然而，核移植和iPS技术采用细胞内源遗传物质进行重编程，该方法涉及复杂的生物学反应，其过程和效应难以控制，很难实现对细胞命运的精准调控。相比之下，化学小分子刺激（非遗传性外源物质），具有细胞膜穿透性强、有序调控性强、动态可逆、非基因组整合、操作简单等诸多优势。化学小分子组合可实现对多个靶点和信号通路的同时调控，易于开发精准调控细胞命运的新策略。由于生命的本质是化学过程，通过化学小分子调控细胞命运，理论上是最有效的方式。

图2：化学重编程诱导人多能干细胞

目前，化学小分子调控细胞命运已被广泛应用于干细胞与再生医学研究（图3）。利用化学小分子可以实现谱系重编程，在体外将成纤维细胞转分化为神经元、心肌细胞和肝脏细胞等。更重要的是，化学重编程可以在体内实现原位诱导星形胶质细胞转化为神经元，诱导成纤维细胞转化为心肌细胞等，为体内组织器官原位再生提供了新的手段。利用化学小分子可以捕获不同发育阶段的干细胞类型，建立了原始态（Naïve）多能干细胞、潜能拓展的多能干细胞（EPS）培养体系，并在体外建立全能干细胞方面取得了重要进展。此外，利用化学小分子还可以实现原代肝脏细胞、造血干细胞和肠道类器官等功能细胞在体外的长期维持。这些进展充分展现了化学小分子在精准调控细胞命运方面的优势。

图3：化学重编程在细胞命运调控方面的拓展应用

展望未来，化学重编程有望为实现组织器官再生和对抗衰老等重大问题提供新的解决方案。通过在小鼠玻璃体腔中注射化学小分子，初步实现了体内诱导视神经再生。此外，在体细胞重编程至多能性状态的过程中，衰老相关的表观遗传标记会被擦除。利用化学重编程可以将来自老年个体的体细胞重编程为多能干细胞，表明使用化学小分子逆转衰老相关的表观遗传标记的可能性。这些工作展现出化学重编程在促进再生和对抗衰老方面的潜力。未来结合多组学、深度学习和人工智能等新技术，将进一步加速化学重编程技术在精准调控细胞命运方面的应用，为解决机体再生和衰老等问题提供新的可能（图4）。