Nat Immunol：TAP功能缺陷促进非典型交叉呈递以及T细胞激活

来源：本站原创 2021-04-06 00:54

组织相容性复合体I（MHC-I）呈递依赖于肽段从细胞质向内质网中的转移，而该过程由TAP转运蛋白介导完成。在病毒感染期间，病毒通过阻断TAP的活性，影响了MHC-I向CD8 T细胞呈递。此前研究表明，病毒特异性CD8 T细胞的激活依赖于TAP活性未受影响的树突状细胞的交叉程度完成。在最近发表在《Nature Immunology》杂志上的一项研究中，来自威尔

2021年4月6日讯/生物谷BIOON/---组织相容性复合体I（MHC-I）呈递依赖于肽段从细胞质向内质网中的转移，而该过程由TAP转运蛋白介导完成。在病毒感染期间，病毒通过阻断TAP的活性，影响了MHC-I向CD8 T细胞呈递。此前研究表明，病毒特异性CD8 T细胞的激活依赖于TAP活性未受影响的树突状细胞的交叉程度完成。在最近发表在《Nature Immunology》杂志上的一项研究中，来自威尔康奈尔医学院的J. Magarian Blander教授等人发现：保护性CD8 T细胞的激活可以在造血系统相关细胞中TAP完全失活的情况下顺利完成。TAP的失活会抑制MHC-1分子在胞内体中的循环，进而影响TLR介导的交叉呈递。然而，MHC-1分子能够在内质网-高尔基体中间复合体（ERGIC）中聚集，从而逃离了TLR信号的影响，进而能够通过与ER-SNARE-Sec22b互作介导膜泡转运，进而完成交叉呈递过程。

（图片来源：www.nature.com）

首先，作者观察了TAP缺陷对树突状细胞的影响。通过从TAP缺陷型小鼠体内分离树突状细胞，并且利用AF6-88.5抗体对成熟的MHC-I-抗原复合体进行标记，对MHC-1的胞内定位进行了分析。结果显示，野生型树突状细胞中MHC-1的分布较为分散；而TAP缺陷型树突状细胞中，MHC-I主要集中在ERGIC，并且与VAMP-3以及Rab11a之间存在极强的相关性。

（图1，TAP缺陷影响MHC-I亚细胞定位）

之后，作者通过建立HCMV体外树突状细胞感染模型，检测了病毒感染对MHC-1胞内定位的影响。作者发现，在未感染情况下，大量胞内的MUC-I分子与Rab11a以及ERGIC-53等分子存在共定位。此外，由于MHC-1与转运蛋白之间同样存在共定位，表明其具备通过内质网复合体，而非高尔基体进行回收的能力。然而，在HCMV感染之后，MHC-I不再与Rab11a发生共定位，而是与calreticulin出现共定位，暗示其存在于ERGIC中。综上，这些结果表明：在TAP缺陷或受病毒感染影响而失活时，MHC-I的胞内定位发生了变化。

进一步，作者希望了解MHC-I的定位变化是否会影响交叉呈递。试验结果表明，TAP缺陷并不会影响DC细胞吞噬E.coli-OVA之后获得的交叉呈递能力，尽管在TAP缺陷时MHC-I的胞内定位发生了明显变化。这一结果与此前的研究结果相吻合。

（图2，TAP缺陷并不影响树突状细胞交叉呈递）

在此基础上，作者发现TAP功能缺陷的条件下，ERGIC起到了介导MHC-I胞内膜泡转运的作用，而该过程不再受到TLR信号的影响。对应地，作者发现该非典型交叉呈递过程依赖于Rab22a的调节。

最终，作者通过体内感染实验发现：即使在TAP缺陷的情况下，流感病毒感染后依然能够引发有力的保护性CD8 T细胞免疫反应。小鼠的存活以及体重下降趋势相比野生型小鼠组也没有明显差异。综上，作者通过细胞生物学以及免疫学手段揭示了一种新型的，不依赖于TAP蛋白的交叉呈递机制。（生物谷 Bioon.com）

原始出处：Barbet, G., Nair-Gupta, P., Schotsaert, M. et al. TAP dysfunction in dendritic cells enables noncanonical cross-presentation for T cell priming. Nat Immunol 22, 497–509 (2021). https://doi.org/10.1038/s41590-021-00903-7

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