Cell子刊：林东昕/郑健/王力勤团队揭示QDPR缺陷导致胰腺癌免疫抑制

中山大学肿瘤防治中心、华南恶性肿瘤防治全国重点实验室林东昕、郑健、王力勤研究团队在 Cell Metabolism 期刊发表了题为：QDPR deficiency drives immune suppression in pancreatic cancer 的研究论文。

该研究发现，在胰腺导管腺癌（PDAC）中，醌二氢喋呤还原酶（QDPR）缺陷导致胰腺癌的免疫抑制。QDPR缺陷通过生物蝶呤代谢途径导致对免疫检查点阻断（ICB）疗法的耐药，QDPR表达水平可作为PDAC中ICB疗法的预测生物标志物，补充BH4可使QDPR缺陷的PDAC模型对ICB疗法敏感。

在生物蝶呤代谢途径中，醌二氢蝶啶还原酶（QDPR）主要催化qBH2转化为BH4。现有研究表明，QDPR可以对抗肿瘤细胞中四氢叶酸的氧化，同时保留细胞内叶酸浓度。然而，QDPR在肿瘤中的表达模式、对肿瘤预后的意义、与肿瘤免疫原性的相关性以及对BH4/BH2的影响尚未阐明。

在这项研究中，研究团队证实了肿瘤细胞劫持生物蝶呤代谢与肿瘤免疫在胰腺导管腺癌（PDAC）中的相互作用，并提出QDPR作为ICB的生物标志物，补充BH4可以克服QDPR缺乏的PDAC对ICB的耐药性。

具体来说，该研究发现，在PDAC中，调节生物蝶呤代谢的关键酶醌二氢蝶呤还原酶（QDPR）的缺乏会导致代谢物BH2的积累，并降低BH4/BH2的比值。BH4/BH2比值降低导致活性氧（ROS）生成增加，CXCL1启动子区H3K27me3减少。因此，髓系来源的抑制细胞通过CXCR2募集到肿瘤微环境中，导致对ICB治疗的耐药。进一步研究显示，在QDPR缺陷的PDAC中，补充BH4能够恢复BH4/BH2比值，增强抗肿瘤免疫，并克服ICB耐药性。QDPR低表达的肿瘤对ICB治疗的反应性降低。

这些发现为PDAC患者的选择以及联合治疗提供了新策略，从而帮助提高ICB治疗的有效性。