Science：科学家揭示人类精神分裂症发生背后的细胞类型特异性遗传见解

精神分裂症是一种具有多种表现的复杂疾病，这种精神健康障碍的多样性或许就使得科学家们理解引起该病背后的分子机制，并开发有效的应对疗法变得具有一定的挑战性。近日，一篇发表在国际杂志Science上题为“Single-cell multi-cohort dissection of the schizophrenia transcriptome”的研究报告中，来自哈佛医学院分校麦克林病院等机构的科学家们通过研究利用全面的遗传和细胞分析揭示了人类精神分裂症发生背后的复杂分子机制，相关研究提供了一张图谱或能解释增加精神分裂症风险的基因如何影响大脑中的特性细胞。

医学博士W. Brad Ruzicka说道，我们发现了不同类型的细胞或能表达与精神分裂症风险相关的基因，哪些生物功能会在这些细胞中受到影响，以及哪些转录因子对于这些改变非常重要；这种理解或能促使未来的治疗方法能针对特定类型的基因和细胞类型，以及精神分裂症个体。

据WHO是矩形显示，目前全球大约有2400万精神分裂症患者，即每300个人中就有1人患有该病；这项研究中，研究人员对人类前额叶皮质（prefrontal cortex）的转录组改变进行了全面的单细胞分析，并分析了来自两个独立队列中的140名个体死亡后的脑组织，研究人员一共分析了超过46.8万个细胞，相关研究结果揭示了对精神分裂症细胞基础前所未有的了解，并将遗传风险因素与特定的神经元群体联系了起来。具体而言，研究人员发现，兴奋性神经元是受影响最大的细胞群体，其转录变化涉及神经发育和突触相关的通路，此外，他们还发现，已知的精神分裂症风险因素集中在特定神经元群体的改变上，这就突出了罕见和常见基因组变异之间的相互作用。

科学家揭示人类精神分裂症发生背后的细胞类型特异性遗传见解

图片来源：Science (2024). DOI:10.1126/science.adg5136

通过进行转录组学分析，研究人员就能确定两个不同的精神分裂症患者群体，其特征是特定兴奋性和抑制性神经元细胞状态的表达。研究者表示，精神分裂症病理学与诸如神经发育、突触信号和转录调节等过程之间存在着潜在关联，这或许就暗示了与精神分裂症和神经发育障碍相关的关键转录调节因子。研究人员希望从这些研究中所收集到的见解或能为开发精神分裂症的干预措施和个体化疗法铺平道路，有望改善受这种让人衰弱且致残疾病影响的患者的临床治疗结局。

目前研究人员正在致力于通过研究大脑中的其它区域和诸如双相情感障碍等其它精神疾病的分子影响，从而来扩展这些研究发现，他们还想通过研究相关基因的异构体表达，以及这些细胞类型特异性的基因表达变化如何导致蛋白质空间的功能和潜在可靶向改变，从而追求该系统复杂性的另一个维度。

研究者Ruzicka说道，这项研究或能促进我们对人类精神分裂症病理生理学机制进行更详细地理解，包括大脑中细胞的复杂景观蓝图以及患者的不同经历等。我们对精神分裂症发病机制理解的增加或许就能为未来研究隐藏在这种复杂疾病下的遗传和环境基础提供新的线索和研究思路。

综上，本文研究为科学家们在单细胞分辨率下研究精神分裂症的分子病理生理学特征提供了宝贵的资源，同时也为分析特定神经元群体的优先功能失调及其在介导遗传风险因素中的潜在作用提供了新的见解。同时研究人员还揭示了人类精神分裂症的病因遗传风险因素、神经元转录异常和症状表现的趋同机制。（生物谷Bioon.com）

参考文献：

W. BRAD RUZICKA,SHAHIN MOHAMMADI,JOHN F. FULLARD, et al. Single-cell multi-cohort dissection of the schizophrenia transcriptome, Science (2024). DOI:10.1126/science.adg5136