Nature：揭示发育中的斑马鱼的心脏细胞突然开始跳动

从少数几个细胞发展成为一个完整的生物体，并拥有功能完备的组织和器官，是一个杂乱无章但又高度同步的过程，需要细胞以精确的方式组织起来，并开始协同工作。这一过程在心脏中尤为显著，在那里静止的细胞必须开始完全一致地跳动。

如今，在一项新的研究中，来自美国哈佛医学院和哈佛大学的研究人员让人们得以一窥心脏细胞是如何开始跳动的。在对斑马鱼进行的研究中，他们发现，随着钙含量和电信号的增加，心脏细胞会突然同时开始跳动。此外，他们还发现，每个心脏细胞都有自行跳动的能力，不需要起搏细胞（pacemaker cell），而且心跳可以从不同的地方开始。相关研究结果发表在2023年10月5日的Nature期刊上，论文标题为“A bioelectrical phase transition patterns the first vertebrate heartbeats”。

论文共同通讯作者、哈佛医学院布拉瓦特尼克研究所系统生物学教授Sean Megason说，“人们如此重视心脏的跳动，以至于它长期以来一直是研究的焦点，但这是我们第一次能够以如此高的分辨率深入研究它。”

对于好奇心旺盛的生物学家来说，了解心跳的基本机制可能本身就很有趣，但这对于了解在调节心跳的心脏系统发育不正常或开始失灵的情况下发生了什么也至关重要。

论文共同通讯作者、哈佛大学化学与化学生物学教授和物理学教授Adam Cohen说，“在人的一生中，心脏大约要跳动 30 亿次，而且绝不能休息。我们想看看这台不可思议的机器是如何首次开启的。”

直击心脏

这些作者并不是要研究心脏是如何开始跳动的。相反，他们正在寻找一个科学问题，将Cohen实验室在电活动成像方面的专长与Megason实验室在研究发育中的斑马鱼细胞如何学会交流与合作方面的兴趣结合起来。

他们的研究方向直指心脏。他们意识到，尽管从亚里士多德对小鸡的观察开始，对发育中的心脏进行了数千年的研究，但心脏细胞如何开始跳动的细节仍然是一个谜，而他们有可能解开这个谜。

Megason解释道，“我们想回答一个基本问题：心脏细胞是如何从静止到跳动的？心脏开始跳动是千载难逢的事件，但它是如何发生的并不明显。”

这些作者指出，这是一项探索性研究，因此他们不知道会发现什么。他们推测，也许是几个细胞开始跳动，跳动区域慢慢扩大；也许是心脏的不同部分开始独立跳动，最终合并；也许是心脏开始时跳动微弱，随着时间的推移逐渐增强。结果发现，答案都不是。

这些作者利用荧光蛋白和高速显微镜成像技术，捕捉了正在发育的斑马鱼胚胎心脏细胞中钙含量和电活动的变化。他们惊奇地发现，所有心脏细胞突然从没有跳动过渡到跳动，表现为钙离子和电信号同时出现尖峰，并立即开始同步跳动。Cohen描述说，“就像有人打开了开关一样。”

钙动力学与发育中的心肌细胞的遗传标记共定位。图片来自Nature, 2023, doi:10.1038/s41586-023-06561-z。

进一步的实验表明，每次心跳时，心脏的一个区域首先放电，引发一股电流，这股电流迅速流过其他细胞，促使它们放电。

有趣的是，不同斑马鱼的心跳是从不同的点开始的，这表明最先放电的心脏细胞并不独特。这一发现与直觉相反，因为成体心脏中的细胞表现不同。

论文第一作者、Cohen实验室和Megason实验室联合研究生Bill Jia说，“与成体心脏不同，成体心脏由一群专门的起搏细胞驱动心跳，而胚胎心脏中的大多数细胞都有自行跳动的能力，因此很难预测第一次跳动的位置。”

由于心脏细胞是在瞬间开始跳动的，因此它们必须在第一次心跳之前就发展出跳动和感知邻近细胞跳动的能力--- Megason把这比作一支军队在没有练习之前就必须开始同步行军。

Jia补充说，“心脏首先要学会如何在没有时钟的情况下保持步调一致，心脏细胞首先要学会合作，而不需要就各自的作用达成一致。心脏跳动有规律非常重要，但在生命之初，它很快就从看似一团糟的状态组织起来了。”

发育中的斑马鱼为研究心脏提供了一种方便的模型，因为它们透明、生长迅速---只需 24 小时就能产生心跳，而且可以通过十几个摄像头进行成像。不过，Megason认为，相同的发育过程可能在包括人类在内的不同物种中是一致的。

这些作者指出，这一发现为进一步了解不同物种的心跳发育过程打开了一扇大门，或许有一天能揭示人类心律失常等心律不齐是如何产生的。

Megason说，“通过观察心脏的发育过程，我们可以看到不同的控制机制是如何分层的，这可能会告诉我们如果这些机制崩溃会发生什么。”（生物谷 Bioon.com）

参考资料：

1. Bill Z. Jia et al. A bioelectrical phase transition patterns the first vertebrate heartbeats. Nature, 2023, doi:10.1038/s41586-023-06561-z.

2. How the Heart Starts Beating
https://hms.harvard.edu/news/how-heart-starts-beating