Nature：揭示细胞中AP-1调节STING蛋白活性机制

在一项新的研究中，来自瑞士洛桑联邦理工学院（EPFL）的研究人员确定了一种在我们的第一道免疫防线中起着至关重要作用的蛋白如何在细胞中受到调节以防止自身炎症性疾病。相关研究结果发表在2022年10月27日的Nature期刊上，论文标题为“Clathrin-associated AP-1 controls termination of STING signalling”。

细胞如何“知道”它被感染了？这是先天免疫的一个关键问题，我们对任何感染或损伤的第一道防线由快速识别病原体（比如病毒DNA）的细胞组成。要做到这一点，这些细胞使用能够识别核酸的受体来激活一种叫做STING的信号分子。

在一连串级联反应---科学家们称之为信号通路---中，STING在环状GMP-AMP合酶（cyclic GMP-AMP synthase, cGAS）之后开始发挥作用，因此这个完整的信号通路被称为cGAS-STING。它的作用是检测入侵细胞的外来DNA，如来自细菌或病毒的DNA。

当外来DNA侵入细胞时，cGAS-STING信号通路开启。STING离开细胞中合成蛋白的内质网，并移动到高尔基体，在那里蛋白经过修饰和最后润色，然后被包装并送往目标目的地。在高尔基体中，一种酶将一些磷酸盐基团附着在STING上---一种称为磷酸化的常见机制，为细胞内的蛋白提供能量。然后STING开始激活基因，开启细胞的防御机制来对抗感染。

鉴于STING对于像先天性免疫这样的关键功能是多么的重要，对它的研究一直很活跃，尤其是EPFL生命科学学院的Andrea Ablasser团队。然而，人们对STING如何受到调节以及它实际上如何阻止基因开启知之甚少---考虑到当STING不起作用时可导致一些严重的自身炎症性疾病，这是一个关键问题。

AP-1磷酸化调控STING识别的结构基础。图片来自Nature, 2022, doi:10.1038/s41586-022-05354-0。

在这项新的研究中，Ablasser团队如今确定了终止STING活性的蛋白。这种蛋白被命名为衔接蛋白复合物-1（adaptor protein complex-1, AP-1），它将STING包装到由脂质双层构成的囊泡中。

囊泡通常将物质运入和运出细胞。像细胞中的大多数囊泡一样，AP-1将STING包装在其中的囊泡上涂有网格蛋白（clathrin），即一种形成三足形状并附着在囊泡表面外部的蛋白。

Ablasser团队发现，AP-1能识别STING蛋白的细胞质侧末端的一个特定模式；具体而言，两个亮氨酸使AP-1与该蛋白接触。通过使用低温电镜，他们能够确定AP-1的结构，并表明它能调节STING的磷酸化，从而开启和关闭它。

除了进一步证实了他们的发现之外，他们还发现，当AP-1受到抑制时，STING诱导的免疫反应变得更糟。他们总结说，“我们的结果解释了STING负向调节的结构机制，并确定信号启动与信号终止密不可分，以使免疫力得到短暂的激活。”（生物谷 Bioon.com）

参考资料：

Ying Liu et al. Clathrin-associated AP-1 controls termination of STING signalling, Nature, 2022, doi:10.1038/s41586-022-05354-0.