Nature：不良饮食引发肝细胞DNA损伤，破坏细胞保护屏障，增加肝癌风险

肝癌是世界上诊断频率第六高的癌症，也是癌症死亡的第四大原因。在过去二十年中，作为肝癌的最常见形式，肝细胞癌（HCC）的发病率增长了25%～30%，其中大部分增长归因于脂肪肝疾病的急剧上升，目前脂肪肝疾病影响了25%的美国成年人。

大约20%的脂肪肝患者患有严重的疾病，称为代谢功能障碍相关脂肪肝炎（MASH），这大大增加了HCC的风险。然而，MASH如何转变为HCC尚不清楚。

在一项新的研究中，来自加州大学圣地亚哥分校医学院的研究人员为肝癌的发展提供了新的线索。他们揭示了细胞代谢和DNA损伤之间的复杂相互作用，这种相互作用导致脂肪肝疾病发展为HCC。这些发现为预防和治疗肝癌提供了新的途径，并对我们理解癌症的起源和饮食对我们DNA的影响具有重要意义。

相关研究结果于2025年1月1日在线发表在Nature期刊上，论文标题为“FBP1 controls liver cancer evolution from senescent MASH hepatocytes”。

论文共同通讯作者、加州大学圣地亚哥分校医学院药理学系教授Michael Karin博士说，“从脂肪肝到MASH再到肝癌是一种非常常见的情况，其后果可能是致命的。当你患有MASH时，你要么最终会破坏你的肝脏，然后你需要一个新的肝脏，要么你会发展成经常致命的肝癌，但我们仍然不知道在这个过程期间在亚细胞水平上发生了什么。”

这些作者使用小鼠模型和人体组织样本和数据库的组合来证实，富含脂肪和糖的MASH诱导饮食（MASH-inducing diet，可诱导MASH的饮食）会导致肝细胞的DNA损伤，从而导致它们衰老，在这种状态下，它们仍然活着，代谢活跃，但不能再分裂。衰老是对一系列细胞应激因素作出的正常反应。在理想情况下，衰老让身体有时间修复损伤或消除受损细胞，从而阻止它们更广泛地增殖和癌变。

然而，正如这些作者发现的那样，这不是肝细胞中发生的情况。在肝细胞中，一些受损的细胞在这一过程中存活下来。Karin说，这些细胞“就像定时炸弹，随时可能再次开始增殖，最终癌变。”

论文共同作者、加州大学圣地亚哥分校细胞与分子医学与生物工程副教授Ludmil Alexandrov博士补充道，“针对肿瘤DNA的全面基因组分析表明，它们来源于MASH损伤的肝细胞，这凸显了饮食诱导的DNA损伤与癌症发展之间的直接联系。”

这些研究结果表明，开发新的药物来预防或逆转DNA损伤可能是预防肝癌的一种很有前途的治疗方法，尤其是在MASH患者中。

FBP1、ALDOB和TP53在人类HCC中下调

Karin说，“在未来的治疗中，有一些可能性可以利用这一点，但探索这些想法需要更多的时间和研究。一种假设是，高脂肪饮食可能会导致我们的细胞用于构建和修复DNA的原材料失衡，我们可能使用药物或营养化学物质来校正这些失衡。另一种想法是开发新的抗氧化剂，比我们现在拥有的更有效、更具特异性，使用这些抗氧化剂可能帮助阻断或逆转导致DNA损伤的细胞应激因素。”

除了为肝癌的治疗开辟这些新途径外，这项研究还为衰老与癌症之间的关系提供了新的见解。Karin说：“我们知道衰老会增加几乎所有癌症的风险，但这带来了一个悖论，因为衰老本应预防癌症。这项研究有助于揭示细胞在经历衰老后重新进入细胞周期的潜在分子生物学，我们相信类似的机制可能在一系列癌症中发挥作用。”

根据Karin的说法，这些发现还有助于直接定量确定不良饮食对细胞代谢的不利影响，从而可能用来帮助指导与脂肪肝疾病相关的公共卫生信息。

Karin说，“从长远来看，糟糕的快餐饮食可能和吸烟一样危险。人们需要明白，糟糕的饮食不仅仅会改变一个人的外表。它们可以从根本上改变我们的细胞功能，甚至改变它们的DNA。”（生物谷 Bioon.com）

参考资料：

Li Gu et al. FBP1 controls liver cancer evolution from senescent MASH hepatocytes. Nature, 2024, doi:10.1038/s41586-024-08317-9.