伤心不能走医保，开心才能长寿命！最新研究：寿命长短与年龄相关多巴胺神经元退化相关，提高谷胱甘肽水平能延寿、减少多巴胺神经元损失

这听起来像是个天方夜谭，但在科学的世界里，一切皆有可能。近期，一项发表在《美国国家科学院院刊》（PNAS）上的研究就探讨了这个问题，并且得出了令人惊讶的结论。

初步筛选：寿命与多巴胺神经元数量的关系

这项研究以果蝇（Drosophila melanogaster）为模型，揭示了寿命长短与年龄相关多巴胺神经元退化之间的关系，特别是这种关系如何受到谷胱甘肽（glutathione, GSH）水平的影响。

谷胱甘肽是一种重要的抗氧化剂，对细胞的正常功能至关重要。首先，研究人员考察了不同寿命的果蝇品系中多巴胺神经元的数量,他们选择了寿命最短和最长的果蝇品系，对这些品系中老化果蝇的酪氨酸羟化酶（TH）表达的多巴胺神经元数量进行了评估。

实验结果令人瞩目：短寿命品系的果蝇在老化过程中表现出显著的多巴胺神经元损失，而长寿命品系的果蝇则能保持较多的多巴胺神经元。这一发现暗示了寿命与多巴胺神经元退化之间可能存在的直接联系。这与帕金森病的病理特征相吻合，即多巴胺神经元的退化与年龄密切相关，这也为理解人类帕金森病的发病机制提供了重要线索。

图1. 年龄相关性多巴胺神经元退化与寿命和运动功能障碍相关

代谢组学分析：谷胱甘肽水平的差异

为了进一步探究这一联系的分子机制，研究者对短寿命和长寿命果蝇品系进行了代谢组学分析。分析结果揭示了两个品系之间显著的代谢物差异，尤其是谷胱甘肽水平。短寿命品系的果蝇显示出较低的还原型和氧化型谷胱甘肽水平，这与它们的寿命和多巴胺神经元损失密切相关。谷胱甘肽是细胞内最主要的抗氧化剂之一，其水平的降低可能与多巴胺神经元的退化有关。这表明谷胱甘肽可能在调节多巴胺神经元健康和寿命中扮演着关键角色。

图2. 短寿命和长寿命果蝇的代谢组学特征

谷胱甘肽作为一种重要的抗氧化剂，其水平的降低可能与活性氧（ROS）水平的升高有关。因此，研究者进一步测量了果蝇头部的谷胱甘肽和ROS水平，发现短寿命品系的果蝇具有较高的ROS水平。更有趣的是，通过过表达谷氨酸-半胱氨酸连接酶（Gcl）提高谷胱甘肽水平可以显著降低ROS水平，从而保护多巴胺神经元。这一发现强调了谷胱甘肽在抵御氧化应激和维持神经元健康中的重要性。

功能验证：提高谷胱甘肽水平的效果

为了验证提高谷胱甘肽水平是否能对抗与短寿命相关的神经退行性变化，研究者在短寿命品系的果蝇中过表达了Gcl。实验结果令人鼓舞：这些果蝇的寿命得到了延长，并且多巴胺神经元的损失得到了阻止。这表明通过提高谷胱甘肽水平，可以有效地对抗年龄相关的神经退行性变化，从而延长寿命。

图3. 提高谷胱甘肽水平对寿命和神经退行性的影响

为了进一步探究氧化应激在多巴胺神经元损失中的作用，研究者对果蝇进行了H₂O₂处理，并观察了它们的生存率。结果表明，短寿命品系的果蝇对H₂O₂更为敏感，这与它们较高的ROS水平和较低的谷胱甘肽水平一致。这些结果进一步证实了氧化应激在多巴胺神经元退化中的重要作用。

Parkin基因的作用

Parkin基因的突变与家族性帕金森病有关，Parkin基因的功能障碍可能导致氧化应激的增加，进而引发多巴胺神经元的退化。因此，研究者进一步研究了Parkin基因沉默对多巴胺神经元的影响。他们发现，在短寿命品系中，沉默Parkin基因会导致多巴胺神经元的损失，而在长寿命品系中，这种影响则不明显。这一发现与先前的研究相一致，表明Parkin在保护多巴胺神经元免受氧化应激损伤中起着重要作用，也进一步强调了谷胱甘肽在维持多巴胺神经元健康中的重要性。

图4. 谷胱甘肽水平与ROS水平的关系

普适性的验证

该研究不仅局限于果蝇模型，还扩展到了人类帕金森病患者的大脑样本。在携带LRRK2 G2019S突变的患者中，研究人员也观察到了Gcl表达的降低，这与果蝇模型中的发现相呼应，表明谷胱甘肽合成的降低可能在人类帕金森病的发病机制中起作用。

同时，为了确保研究发现具有广泛的适用性，研究者进一步考察了性别、交配状态和培养条件对果蝇寿命、多巴胺神经元数量、谷胱甘肽水平和ROS水平的影响。结果发现，尽管性别、交配状态和培养条件可能会影响果蝇的生理状态，但谷胱甘肽水平与多巴胺神经元健康和寿命之间的基本关系在不同条件下仍然保持一致。这证实了谷胱甘肽在调节多巴胺神经元健康和寿命中的核心作用。

图5. 不同性别、交配状态和培养条件下果蝇寿命、多巴胺神经元数量、谷胱甘肽水平和H₂O₂水平的相关性

结论

通过这项研究，研究人员不仅揭示了寿命长短与多巴胺神经元健康状态之间的密切联系，还发现了谷胱甘肽在这一过程中的关键作用。这为我们理解衰老过程中的神经退行性疾病提供了新的视角，也为寻找延缓衰老和预防帕金森病等疾病的潜在治疗策略开辟了新的道路。

回到开头的问题，快乐是否真的能让人活得更久？从科学的角度来看，答案似乎是肯定的。多巴胺神经元的健康状态直接影响着个体的情绪和行为，而谷胱甘肽作为重要的抗氧化剂，能够保护这些神经元免受氧化应激的损害。不仅如此，你的不开心也会影响身体，在我们往期的推文中也曾报道，生物体衰老不仅由生理因素决定，而且在一定程度上还受心理状态的影响。八大负面情绪（烦恼、缺乏专注力、抑郁、绝望、害怕、难以入睡、伤心、孤独）会加速衰老，甚至比吸烟的危害还要高出32%！

由此，保持良好的心情，或许真的能增强体内的抗氧化能力，让我们的身体更能抵抗岁月的侵蚀，留住年轻的自己~

参考文献：

Coleman CR, Pallos J, Arreola-Bustos A, et al. Natural variation in age-related dopamine neuron degeneration is glutathione dependent and linked to life span. Proc Natl Acad Sci U S A. 2024;121(42):e2403450121. doi:10.1073/pnas.2403450121