重磅研究！科学家全新揭示了JMJD6/FOXQ1是治疗缺血性心血管疾病疗效的新靶点

心肌梗死(MI)是最危及生命的疾病之一，其特征是心肌细胞大量死亡，从而导致心肌重构、肥厚，最终导致心力衰竭。在过去的几十年里，基于间充质基质细胞(mesenchymal stromal cell，MSC)的细胞治疗因其具有自我更新、抗炎、新生血管和温和的免疫原性而成为治疗MI的一种有前途的治疗策略。

然而，这种以细胞为基础的治疗往往是无效的，这主要归因于移植的MSCs活性低。大多数移植的基质细胞在1周内死亡。因此，MSC的存活机制仍是一个有待阐明的重要问题。

图片来源: https://doi.org/10.1016/j.omtn.2021.12.006.

近日，浙江大学医学院的研究者在Molecular Therapy: Nucleic Acids杂志上发表了题为“Long noncoding RNA LUCAT1 enhances the survival and therapeutic effects of mesenchymal stromal cells post-myocardial infarction《长非编码RNA LUCAT1增强心肌梗死后间充质基质细胞的存活和治疗作用》”的文章。该研究结果揭示了肺癌相关转录本1(LUCAT1)对MSC凋亡的保护作用，并表明LUCAT1介导的LUCAT1与juonji结构域结合-包含6/叉头框Q1（JMJD6/FOXQ1）通路可能是增强MSC治疗缺血性心血管疾病疗效的新靶点。

在本研究中，研究者首先利用低氧预适应MSCs(HP-MSCs)和常氧MSCs(N-MSCs)的无偏转录组图谱，研究者在低氧条件下鉴定了一个名为肺癌相关转录本1(LUCAT1)的lncRNA。研究结果发现LUCAT1基因的下调降低了移植的MSCs的存活率，并降低了以MSCs为基础的治疗能力，表现为心肌功能受损，心肌细胞存活率降低，心肌梗死后纤维化增加。反之，LUCAT1过表达则有相反的结果。

在机制方面，研究者发现LUCAT1与FOXQ1启动子结合并招募JMJD6，使FOXQ1在H4R3me2(S)和H3R2me2(A)去甲基化，从而下调Bax的表达，上调Bcl-2的表达，从而抑制MSC的凋亡。

文章机制示意图

图片来源: https://doi.org/10.1016/j.omtn.2021.12.006

综上所述，研究者证实了LUCAT1在心肌梗死后致死环境中MSC凋亡及其治疗作用中的重要作用。从机制上讲，LUCAT1的抗凋亡作用是基于招募表观遗传修饰物JMJD6，通过去甲基化H4R3me2(S)和H3R2me2(A)来诱导FOXQ1的启动子活性。总之，该研究提示LUCAT1-JMJD6-FOXQ1可能是提高MSC治疗心肌梗死疗效的有效途径。（生物谷 Bioon.com）

参考文献

Yue Tao et al. Long noncoding RNA LUCAT1 enhances the survival and therapeutic effects of mesenchymal stromal cells post-myocardial infarction. Mol Ther Nucleic Acids. 2021 Dec 11; 27:412-426. doi: 10.1016/j.omtn.2021.12.006.