多篇文章聚焦科学家们近期在糖尿病研究领域取得的新进展！

近年来，全球糖尿病发病人数不断增加，而且发病趋势也越来越年轻化，为此，科学家们在糖尿病研究领域进行了大量研究，取得了多项重要研究成果，本文中，小编就对相关研究成果进行整理，分享给大家！

【1】Nat Commun：基于细胞疗法治疗糖尿病的新突破

doi：10.1038/s41467-022-29588-8

血糖平衡主要由胰腺 "朗格汉斯岛 "调节，它是由几种类型的内分泌细胞组成。这些胰岛的大部分是由α-和β-细胞组成的，在血糖水平变化时分别释放胰高血糖素和胰岛素来定义。产生具有稳定功能身份的替代细胞对于开发基于细胞的疗法至关重要。生产胰岛素分泌替代细胞以治疗糖尿病的努力需要可靠的工具来评估胰岛细胞身份。为了更全面地了解定义细胞类型身份的因素，目前，基因组分析工具已被证明是一种非常有价值的定义细胞身份的工具。

近日，来自瑞士日内瓦大学的研究学者在Nat Commun上发表了一篇题为“Generation of human islet cell type-specific identity genesets”，通过一个共同的标准化管道来定义了不同类型的胰岛细胞的转录组特征谱。在该研究中，研究人员进行了一项元分析，研究了7个已发表的人类胰岛单细胞转录组数据集（共54个供体）的单体激素α、β、γ和δ细胞的硅纯化群体，生成了细胞类型的特定基因组，探索了基于最终细胞类型分配的整体胰岛组成，获得了人胰腺中GCG / INS双激素细胞的转录组学特征。

接下来，利用成对比较的方式将每种胰岛细胞类型直接与其他细胞类型进行比较，定义了人类胰腺α、β、γ和δ细胞的身份基因。为了定义胰岛中不太常见的细胞类型，他们生成了一个包含人类胰岛单细胞转录组图谱的数据集，这些胰岛富集了γ，δ和ε细胞组分。该数据集为不太常见的人类胰岛细胞类型提供了不寻常的表征，并称为 γδε丰富数据集。随后，他们根据整合来自七个已发表数据集的差异表达而产生的身份基因，生成了最佳基因集，准确定义了胰岛细胞类型特异性身份。对数据集评估后发现，该胰岛细胞类型特异性基因组在综合灵敏度和特异性方面的表现优于先前发表的细胞类型特异性身份基因列表，且该基因组在受控条件下的GSEA分析从未失败，这与Lawlor和Xin数据集中的γ和δ细胞身份基因组不同，后者在所有条件下都失败了。最后，他们发现，胰岛细胞类型特异性基因组有助于评估和表征分化、转化和疾病期间胰岛细胞特性的动态变化。

【2】Diabetes Care：某些类型的癌症增加患糖尿病的风险

doi：10.2337/dc22-0232

在一项新的研究中，来自丹麦国家教学研究医院（Rigshospitalet）、哥本哈根斯泰诺糖尿病中心和哥本哈根大学的研究人员发现癌症患者患糖尿病的风险更大。他们还得出结论，患糖尿病的癌症患者比没有糖尿病的癌症患者死得更早。相关研究结果发表在2022年6月的Diabetes Care期刊上。

在拥有近600万人口的丹麦，癌症是导致死亡的主要原因。仅在2019年，就有超过45000例癌症病例被诊断出来。幸运的是，最新的统计数据报告指出，丹麦的癌症存活率有了明显的提高。尽管如此，挥之不去的影响和并发症降低了许多幸存者的生活质量。这些作者发现癌症诊断与患糖尿病的风险升高有关。这项新的研究建立在使用哥本哈根大学公共卫生系全科医学中心保存的CopLab数据库的独特流行病学数据上。

某些类型的癌症比其他癌症更有可能增加这种患糖尿病的风险。论文通讯作者、哥本哈根大学营养、运动与体育系的Lykke Sylow副教授说，“我们的研究表明，如果一个人患有肺癌、胰腺癌、乳腺癌、脑癌、尿道癌或子宫癌，那么患糖尿病的风险就会升高。”这些作者研究了一个广泛的数据集，包括130万丹麦人的1.12亿份血液样本，其中有5万多人患上了癌症。虽然这项新的研究并没有明确说明为什么某些类型的癌症与患糖尿病的更大风险有关，但是他们提出了一些理论，可以围绕这些理论进行新的研究。

癌症患者患糖尿病的风险更大。患糖尿病的癌症患者比没有糖尿病的癌症患者死得更早。

图片来源：Diabetes Care, 2022, doi:10.2337/dc22-0232。

【3】Nat Commun：糖尿病治疗新进展！S100A9蛋白有望让糖尿病患者远离胰岛素

doi：10.1038/s41467-022-31803-5

在患有严重糖尿病的人中，他们的胰腺β细胞不产生或不再产生足够的胰岛素；为了生存，他们别无选择，只能定期给自己注射人工胰岛素。但是，胰岛素治疗并非没有危险：它的剂量很难确定，而且从长远来看，它还可能导致严重的代谢和心血管问题。

在一项新的研究中，来自瑞士日内瓦大学的研究人员几年来一直在研究一种基于S100A9蛋白的替代疗法。他们如今提供了原理证据，表明在胰岛素缺乏的情况下，这种蛋白可以显著改善代谢。此外，通过破译它起作用的生物机制，他们发现了一种以前不为人知的抗炎作用，这种作用可能比糖尿病更重要。相关研究结果于2022年7月15日在线发表在Nature Communications期刊上。

2021年是胰岛素疗法诞生100周年，它可能拯救了数亿1型糖尿病或严重的2型糖尿病患者的生命。然而，如果剂量过高或过低，它也有一些风险，甚至直接导致了一些潜在的致命性疾病。因此，胰岛素依赖型糖尿病患者的预期寿命比正常人减少10至15年。论文共同通讯作者、日内瓦大学医学院细胞生理与代谢系教授Roberto Coppari说，“危及生命的低血糖症，对脂肪代谢的负面影响和胆固醇的增加：这些都是胰岛素的一些严重的副作用。这就是为什么我们正在寻求开发更有效和更少危险的补充或替代疗法。”

【4】Nature：我国科学家揭示糖尿病跨代传播新机制

doi：10.1038/s41586-022-04756-4

对症治疗是过去治疗慢性病的一种常见方法。例如，糖尿病的治疗是通过控制葡萄糖的增加和用胰岛素缓解多种由糖尿病引起的并发症。然而，如何预防糖尿病在科学界和医学界仍然是一个谜，发现这种疾病的起源以进行早期干预已成为全球研究热点。

在一项新的研究中，中国浙江大学医学院附属妇产科医院的黄荷凤（Huang Hefeng）教授课题组和中国科学院分子细胞科学卓越创新中心徐国良（Xu Guoliang）教授课题组发现了糖尿病代际传播的新机制。他们的研究表明，在卵母细胞发育过程中存在一个对环境敏感的窗口，它赋予下一代葡萄糖耐受不良的易感性。相关研究结果发表在2022年5月26日的Nature期刊上。

作为一位知名的妇产科医生，黄教授对母体对其后代的潜在影响很感兴趣。为此，她带领她的课题组对不良的母体环境因素引起的成年后代的疾病进行了研究。他们发现暴露于高葡萄糖/雄激素可以通过改变子宫内胚胎/胎儿的DNA甲基化图谱或影响精子/卵子的表观遗传学修饰而引发慢性疾病的代际或跨代遗传。黄教授已从临床调查和动物模型中得出结论，糖尿病和高血压等慢性疾病可能是由发育引起的，因此率先报告了“通过配子进行表观遗传”的假说。然而，这一假说仍未得到验证。

为了证实这一假说，黄教授课题组开始关注以下问题：孕前的母体环境因素是否影响后代的健康？母体高血糖是否会通过卵母细胞增加慢性疾病的风险？为了解决这些问题，这些作者建立了一种雌性高血糖小鼠模型。为了排除高血糖对胚胎和胎儿发育的持续影响，他们巧妙地取出受影响的卵母细胞进行体外受精，并将胚胎移植到健康的寄养小鼠身上以产生后代。代谢测量显示它们的后代表现出葡萄糖耐量受损，表明受不良高血糖环境影响的卵母细胞增加了对慢性疾病的易感性。因此，这一发现支持了黄教授的假说。

【5】科学家揭示人类糖尿病和心脏病发病之间的神秘关联！

新闻阅读：Explaining the link between diabetes， heart disease

近年来，全球糖尿病患者数量在不断攀升，而糖尿病患者经常面临着心脏病发病风险的增加，近日，来自梅奥诊所的研究人员揭示了糖尿病和心脏病这两种慢性疾病之间的关联。研究者表示，2型糖尿病患者死于心血管疾病的可能性是普通个体的四倍，这或许就使得临床医生认识到需要降低糖尿病患者的心脏病发病风险，而不仅仅是管理其机体的葡萄糖或血糖水平。

研究者Wamil说道，积极的改变生活方式，比如戒烟、减肥、多锻炼、健康饮食并控制机体血压或许都能促进机体更好的心脏健康，而有研究表明，通过实现对这些心血管疾病风险因素的良好控制，我们不仅能明显改善机体的生活质量，最重要的是还能将糖尿病患者的寿命平均延长8年时间。

心脏病和糖尿病是两种慢性疾病，在大多数情况下都是无法治愈的，糖尿病会损伤机体血管健康，让心肌变硬，最终导致机体液体潴留和心力衰竭等问题，而糖尿病患者患冠状动脉疾病和心脏病发作的风险也相对较高。由于糖尿病所造成的机体神经损伤，因此患者或许并不会感觉到胸痛或其它类型的胸部不适，而这些信号也预示着机体的心脏或许出了问题，因此患者的心脏病或许直到晚期才被发现，那时候可供选择的治疗方法也相对较少。

【6】Diabetes Care：失眠或会增加人群患2型糖尿病的风险

doi：10.2337/dc21-0089

近日，一篇发表在国际杂志Diabetes Care上题为“Assessing the Causal Role of Sleep Traits on Glycated Hemoglobin： A Mendelian Randomization Study”的研究报告中，来自布里斯托大学等机构的科学家们通过研究发现，难以入眠或睡不安稳的人群或许要比很少出现睡眠问题的人群更容易出现高血糖问题，研究者指出，失眠或许会增加人们患2型糖尿病的风险，且改善失眠的生活方式或药物疗法或许会帮助预防或治疗这种状况。

此前研究中，研究人员发现，失眠（睡眠不足或较晚睡觉）或与高风险的2型糖尿病有关，而本文研究中，研究人员评估了是否睡眠特征对机体血糖水平的因果效应能帮助解释这种关联。研究人员利用一种名为孟德尔随机化的统计学技术来观察五种睡眠措施（失眠、睡眠时长、小睡、早晨偏睡型和夜晚偏睡型）与通过测定HbA1c水平来评估机体平均血糖水平之间的关系。利用孟德尔随机化技术（即根据出生时随机分配的遗传代码来对人群进行分组）就能帮助研究人员消除结果中的任何偏差。

通过对居住在英国超过336，999的成年人进行研究后，盐焗这发现，那些报告经常难以入睡或睡不安稳的人群相比从来、很少或有时睡眠困难的人群而言机体中的血糖水平较高，且研究人员并未发现其它睡眠特征对机体血糖水平存在影响的明确证据。这些研究发现或许还能帮助改善科学家们理解睡眠干扰影响机体患2型糖尿病风险的机制，此外，改善失眠的生活方式和/或药物干预疗法或许还能帮助预防或治疗糖尿病。

【7】Nat Commun：揭开2型糖尿病发生背后的神秘面纱

doi：10.1038/s41467-022-28660-7

30多年来，科学家们一直试图揭开一种关键生物分子如何自我组装成为称之为淀粉样蛋白的异常蛋白样物质的神秘面纱，这种淀粉样蛋白在2型糖尿病的发生过程中扮演着关键角色，2型糖尿病在全球影响着超过3亿人的健康。近日，一篇发表在国际杂志Nature Communications上题为“Tuning the rate of aggregation of hIapp into amyloid using small-molecule modulators of assembly”的研究报告中，来自利兹大学等机构的科学家们通过研究首次识别出了人类胰岛淀粉样多肽（hIapp，human islet amyloid polypeptide）在转变为淀粉样物质时所发生的逐步变化；同时他们还发现了一种能加速或减缓这一过程的新型化合物。

在健康人群机体中，hIAPP是由胰腺中的胰岛与激素胰岛素一起分泌产生的，其有助于调节机体血糖水平和胃部中的食物量；当hIapp发生故障时，其就会形成称之为淀粉样纤维的蛋白样物质的团款，从而就会杀灭胰腺中产生胰岛素的胰岛结构。淀粉样纤维的堆积在2型糖尿病患者中非常常见，尽管目前研究人员对其如何诱发疾病背后的分子机制知之甚少。

这篇研究报告中，研究人员不仅描述了在hIapp分子转化为淀粉样纤维时所观察到的复杂分子改变，还发现了两种名为分子调节剂的化合物，其能够控制这一过程，其中一种化合物能减缓这一过程，而另一种则能加速这一过程。这些分子调节剂通常能被用来作为化学工具，从而帮助科学家调查淀粉样纤维生长的方式以及其如何和为何会成为有毒物质。重要的是，其能为开发阻断或控制淀粉样纤维形成的药物提供一定的研究起点，并有助于帮助开发治疗2型糖尿病的新型疗法。

【8】Cell Metab：揭示富含果糖和脂肪的西方饮食导致糖尿病新机制

doi：10.1016/j.cmet.2022.05.007

在一项新的研究关于高脂肪、高果糖饮食的最新发现之后，那些习惯性地倾向于食用汉堡、薯条和苏打水的人可能会对他们的饮食选择三思。具体而言，在这项新的研究中，来自美国寺崎生医创新研究所、杜克大学、罗格斯大学、北卡罗来纳州立大学、加州大学欧文分校和中国西安交通大学、武汉大学的研究人员发现，高脂肪饮食可以增加小肠中的果糖代谢，导致一种名为甘油酸（glycerate）的果糖特异性代谢物释放到血液循环中。血液循环中的甘油酸随后可导致产生胰岛素的胰岛β细胞受损，增加葡萄糖耐量障碍的风险，如2型糖尿病（T2DM）。相关研究结果于2022年6月9日在线发表在Cell Metabolism期刊上

尽管T2DM通常发生在老年人身上，但它已经越来越多地发生在年轻人身上。仅在过去20年里，T2DM的发病率就增加了一倍。同样令人担忧的是与T2DM相关的健康风险，包括心脏病和中风。在T2DM中，胰岛素水平不足，其中胰岛素是一种调节葡萄糖进入外周细胞的激素；这通常是由于胰岛素抵抗引起的，胰岛素抵抗指的是外周组织对胰岛素没有正常反应，摄入较少的葡萄糖。为了补偿这种情况，胰腺过度工作以分泌额外的胰岛素，最终丧失这种能力。结果就是血液中的葡萄糖不健康地积累起来。

关于高果糖和高脂肪饮食对TD2M发展的影响，已经进行了很多研究。过去的研究已表明，果糖在肝脏中产生有害的影响。然而，进一步的研究表明，这些影响通常是通过小肠内的果糖代谢来避免的；只有当果糖水平过高时，肝脏才会参与代谢过程。

这些矛盾的观察促使这些作者探索小肠中的果糖代谢，以确定它在T2DM发展中的作用。在小鼠实验中，喂食高脂肪饮食，同时喂食相应数量的糖，导致小肠中的果糖代谢更高。在小肠中产生了更多的果糖代谢中间物---甘油酸，并释放到全身血液循环中。这些观察结果表明，高脂肪饮食可以提高小肠中的果糖代谢，并增加血液循环中甘油酸的产生。

【9】Cell Rep：科学家揭示单基因糖尿病发生的新型疾病分子机制

doi：10.1016/j.celrep.2022.110425

青年成年发病型糖尿病（MODY，Maturity-onset diabetes of the young）是一种由单基因突变所引起的疾病，这种通常受MODY影响的基因对β细胞的发育和功能都非常重要，而β细胞对于维持机体中胰岛素和胰高血糖素的水平至关重要。MODY好发于25岁以下的年轻人群中，主要表现为非常多样化的疾病特征，一些患者需要使用饮食和药物进行治疗，而另一些患者则需要使用注射胰岛素来控制疾病的进展。

近日，一篇发表在国际杂志Cell Reports上题为“An HNF1α truncation associated with maturity-onset diabetes of the young impairs pancreatic progenitor differentiation by antagonizing HNF1β function”的研究报告中，来自伦敦大学国王学院等机构的科学家们通过研究揭示了HNF1A（肝细胞核因子1A，hepatocyte nuclear factor 1A）基因中常见的MODY3突变如何引起人群糖尿病的，研究人员对携带相同基因突变的患者表现出多种MODY特征感到非常好奇，甚至在同一个家庭中亦是如此。

在培养皿中，研究人员将来自MODY3患者机体中的人类诱导多能干细胞（iPSCs）向体外β细胞谱系进行分化，同时他们从健康和MODY3的ipsCs衍生出胰腺类器官（简单和微观的“迷你器官”），旨在理解突变对β细胞发育和功能的影响效应，结果发现，MODY3突变会导致短链HNF1A蛋白的形成，从而就会损伤其与自身及HNF1B的结合，并能降低对β细胞发育非常重要的基因的表达，反过来这或许会导致MODY3系的发育缺陷，以及体外功能性胰腺祖细胞和β细胞形成的减少。

图片来源：https://www.cell.com/cell-reports/fulltext/S2211-1247(22)00149-8?_returnURL=https%3A%2F%2Flinkinghub.elsevier.com%2Fretrieve%2Fpii%2FS2211124722001498%3Fshowall%3Dtrue

【10】Nat Commun：新型糖尿病靶点或能帮助保护胰腺β细胞的功能

doi：10.1038/s41467-022-28360-2

1型糖尿病的一个核心特征就是缺少制造胰岛素的胰腺β细胞，近日，一篇发表在国际杂志Nature Communications上题为“The IGFBP3/TMEM219 pathway regulates beta cell homeostasis”的研究报告中，来自米兰大学等机构的科学家们通过研究识别出了一种诱发胰腺β细胞死亡的有害细胞通路，当阻断小鼠和人类机体胰岛（β细胞所在的场所）中的这种通路后，就能保留胰腺β细胞，并增加胰岛素的产生，且能预防或减缓糖尿病开端。

文章中，研究人员利用三种不同的糖尿病小鼠模型进行研究后发现，无论是通过遗传性手段或是抗体方法来阻断这种通路，这种保护性效应或许都存在，而对人类细胞和糖尿病患者进行研究所得到的结果与对小鼠进行的研究发现一致，为此研究人员希望能开发出一种治疗性手段来阻断这种通路从而治疗1型糖尿病。

研究者表示，这种通路包括由产胰岛素的β细胞上名为TMEM219的死亡受体和胰岛素样生长因子结合蛋白3（IGFBP3）组成，IGFBP3能与TMEM219受体相互作用，当IGFBP3能与TMEM219结合时，β细胞就会通过细胞凋亡过程发生死亡。研究者Fiorina说道，我们相信这是一种能维持β细胞群体得到控制的自然机制，我们认为，在疾病发生过程中，IGFBP3的产生会增加，所以就会出现β细胞的缺失。

本文研究就支持了这一观点，研究人员对不同糖尿病患者群体进行研究发现，相比非糖尿病患者而言，糖尿病患者机体血液中循环的IGFBP3的水平会增加，而且在患有糖尿病和糖尿病前驱的小鼠机体中，IGFBP3的水平也会升高。在小鼠机体中，研究者利用多种方法阻断了IGFBP3/TMEM219通路，即阻断GFBP3并剔除了TMEM219受体基因，或利用基于部分TMEM219的方式来利用重组蛋白，每种方法都保留了β细胞的功能，并增加了胰岛素的产量，同时就能减缓或预防糖尿病发生，当研究者在较长时间内阻断该通路时，β细胞群体就会被扩大。（生物谷Bioon.com）

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