《自然评论》重磅综述：一文读懂胃癌治疗现在和未来！

胃癌和胃食管连接癌，一直都是癌症“杀手榜”上排名靠前的凶徒，据世卫组织2020年版全球癌症统计报告（GLOBOCAN）估算，全球每年新发胃癌达到108.9万例，因胃癌死亡76.9万人，两项数字分别在癌症中排名第五和第四。

而东亚的我国、日本和韩国，还是世界级的胃癌高发国家，奇点糕估计很多人都听过身边有人被胃癌夺命，所以这些年来，奇点糕也是对胃癌的治疗发展动向格外关注，但值得高兴的好消息，实在还是太少了。

尤其是对“铜豌豆”一般难治的晚期胃癌，这些年来取得一定战果的，也就是抗HER2的单抗类靶向药和免疫治疗，但临床获益也比较有限。所以是时候从原点出发，回顾一下胃癌治疗这些年来的发展之路，总结总结经验教训了。

近期在《自然评论·胃肠病学和肝病学》（Nature Reviews Gastroenterology & Hepatology）期刊上，三位西班牙学者就发文全面盘点了胃癌的分子分型、现有精准治疗药物，以及领域内大量的II/III期临床研究探索[1]，很值得一看哦。

论文首页截图

胃癌特点简述

根据胃癌的发病部位，可以将胃癌分为贲门癌和非贲门癌，两类胃癌在发病危险因素上存在差异：贲门癌可能呈“双重病因”，即幽门螺杆菌（Hp）感染和肥胖、胃食管反流病等因素同时参与，在病因学上类似胃食管连接癌；而发生于胃下部的非贲门癌，往往与Hp感染、吸烟、饮酒、高盐饮食等多种危险因素有关。

从流行病学变化趋势来看，近年来非贲门癌的发病率在一些国家呈下降趋势，这可能归功于Hp感染防治和食物储存技术的提高，但发达国家却出现了贲门癌和胃食管连接癌的发病率上升，可能与生活方式层面的改变有关。

值得警惕的是，发病年龄≤50岁的早发型胃癌，在一些国家正逐渐抬头，而早发型胃癌可能与自身免疫性胃炎、抗生素及抑酸药滥用导致的肠道微生物失调有关，此外还有遗传层面的影响。

整体而言，晚期胃癌（含胃食管连接癌）仍是预后最差的癌症之一，患者5年生存率仅有约6%，通过有效的系统性药物治疗，尤其是精准靶向和免疫治疗改善患者生存是当务之急。而谈到精准治疗，就得从胃癌的基因和分子特征谈起。

胃癌的分子特征

2012年开始有研究揭示，约40%的胃癌存在EGFR、HER2等受体酪氨酸激酶表达，带动了早期的靶向治疗探索；随后在2014年，癌症基因组图谱（TCGA）计划进一步描述了胃癌分子特征，并提出胃癌的四个分子亚型，即：EB病毒阳性型（EBV）、微卫星不稳定型（MSI）、基因组稳定型（GS）、染色体不稳定型（CIN）[2]。

TCGA提出的胃癌分子分型特点汇总

TCGA提出的胃癌分子分型中，EBV型和MSI型患者术后预后相对较好，CIN型可从辅助化疗中显著获益，一部分MSI型患者还适合使用免疫检查点抑制剂（ICIs），而GS型患者预后最差[3]，后续研究证实这一分子分型，可能也适用于胃食管连接癌（类似CIN型）。

虽然未在临床广泛使用，但TCGA分子分型提出的胃癌异质性（患者间/肿瘤内异质性），或许能解释许多胃癌关键临床研究的失利，因为它们没有用分子特征筛选患者。而与其它实体瘤类似，胃癌原发灶和转移灶、治疗前和治疗后，也存在分子特征的差异，Hp感染和肠道微生物对胃癌分子特征的影响也亟待明确。

胃癌精准治疗——艰难的探索之路

既往胃癌的药物治疗自然是以化疗为主，在围术期化疗和晚期姑息性化疗中，挑大梁的都是铂类药物（奥沙利铂、顺铂）和氟嘧啶类药物（氟尿嘧啶、卡培他滨），近年来又多了本文开头提到的抗HER2单抗（曲妥珠单抗）和PD-1/L1抑制剂们。

但总体而言，目前的胃癌药物治疗倒真算不上精准治疗，这也不是科学家和医生们不努力，实在是因为过去有太多临床II/III期研究以失败告终，不过近年来精准治疗也有一些可喜的进展，以下就按照精准治疗药物的类型来逐个盘点吧。

HER2靶向治疗

2010年曲妥珠单抗+化疗方案关键临床III期研究TOGA取得成功，在一线治疗中显著延长了HER2阳性晚期胃癌患者的总生存期（OS，13.8个月 vs. 11.1个月，HR=0.74，P=0.0046），标志着晚期胃癌治疗有了第一个靶向药物。

但此后其它靶向HER2的大分子单抗（如帕妥珠单抗）、小分子酪氨酸激酶抑制剂（TKI，如拉帕替尼）和抗体偶联药物（T-DM1），却接连在关键临床研究中失利，都没能成功延长晚期患者（一线或二线治疗）的OS，制约这些药物临床获益的，除了靶向治疗必然遭遇的耐药，还可能是患者肿瘤内HER2表达的异质性。

TOGA研究及其它失败的HER2阳性胃癌一线治疗研究数据

直到新一代抗体偶联药物T-DXd出现，才打破了HER2靶向治疗只有曲妥珠单抗“独苗”的困局，基于DESTINY-Gastric01研究的OS显著获益[4]，T-DXd已在欧美获批晚期三线治疗，且使用还有望继续前移，用于二线乃至一线治疗。

值得关注的HER2靶点新药还有小分子TKI Tucatinib、HER2双特异性抗体Zanidatamab等，还有研究在含曲妥珠单抗方案的基础上，联合免疫治疗或抗血管生成类靶向药，例如已报告客观缓解率阳性结果的KEYNOTE-811研究[5]等，新型药物和创新联合方案能否成功治疗HER2低表达患者，也是当前的关注焦点。

另外，曲妥珠单抗±帕妥珠单抗+化疗的联合方案，还在探索局部晚期胃癌的新辅助治疗，并报告了可观的临床II期研究结果，患者病理学完全缓解（pCR）率可达35%，无病生存期（DFS）也表现优秀[6]，目前临床研究已推进到III期阶段。

正在进行中的部分HER2阳性胃癌/胃食管连接癌重要临床研究

免疫治疗

TCGA胃癌分子分型已经提示，一部分胃癌患者可能是ICIs治疗的理想人群，因此PD-1/L1抑制剂们很早就踏上了征途，从2017年报告阳性结果的ATTRACTION-2研究（纳武利尤单抗三线治疗）开始，临床研究取得了许多重要成果。

基于CheckMate-649、ORIENT-16两项关键临床III期研究结果[7-8]，PD-1抑制剂联合含铂化疗（FOLFOX/XELOX），已成为国内外临床指南推荐的HER2阴性晚期胃癌一线治疗标准方案，但主要获益的是PD-L1表达CPS≥5的患者，PD-L1低表达患者获益尚不明确；此外MSI-H/dMMR患者也可尝试免疫单药治疗。

含ICIs的联合治疗方案也是当前的重要探索方向，不过除KEYNOTE-811研究外成果还不多。此外还有大量研究探索以免疫治疗作为新辅助/辅助治疗，但在辅助治疗的临床III期CheckMate-577研究（食管癌+胃食管连接癌）中，胃食管连接癌患者亚组并无显著DFS获益[9]，看来免疫新辅助/辅助治疗也不是一蹴而就。

抗血管生成类药物

胃癌细胞往往存在较高的血管内皮生长因子（VEGF）表达，且能够分泌促血管生成的细胞因子，为抗血管生成类靶向药的使用提供了理论依据，不过目前国内外仅有雷莫西尤单抗、阿帕替尼等寥寥几种药物取得临床研究成功，获批晚期二线/三线治疗适应证，但生存获益相当有限，也缺少精准指导用药的Biomarker。

其它靶点的治疗探索

在上述几类精准治疗药物以外，胃癌靶向治疗的既往探索就可以说是斑斑血泪史了，像针对EGFR、MET靶点的单抗类靶向药或小分子TKI，都在一线治疗的关键临床III期研究中失利，PARP抑制剂奥拉帕利、靶向mTOR通路的依维莫司，也都没能成功拿下二线治疗适应证。

相比这些“旧”治疗靶点，近年来一些针对胃癌治疗新靶点，例如成纤维细胞生长因子受体2（FGFR2）、Claudin 18.2的创新治疗药物，已报告了可喜的初步疗效，例如靶向FGFR2b的First-in-class单抗Bemarituzumab，就在一线治疗的II期研究中显著延长了患者中位PFS和OS[10]，目前已推进到临床III期研究阶段。

而且FGFR2、Claudin 18.2等靶点的在研新药，都是不同类型齐头并进，靶向FGFR2的有大分子单抗也有小分子泛FGFR-TKI，Claudin 18.2更是集齐了单抗、双特异性抗体、抗体偶联药物乃至以CAR-T为代表的细胞疗法，就看谁能脱颖而出了。

正在进行的FGFR2、Claudin 18.2和PARP靶点治疗胃癌临床研究

胃癌精准治疗的未来探索方向

如果说未来的胃癌临床研究，应该从既往的大量失败研究中吸取什么教训，那么“用生物标志物选择患者”绝对要被刻到每一份设计中，另外还需重视胃癌较强的患者异质性。而由于胃癌发病中位年龄较大（接近65岁），患者普遍因癌症相关症状身体较为虚弱，研究中也应重视对患者的动态监测和个体化照护。

胃癌的部分突出特征及其对精准治疗构成的挑战

而在治疗策略方面，虽然目前可用的胃癌精准治疗药物并不多，但随着针对新靶点的创新药物成果井喷，未来胃癌治疗也有望像非小细胞肺癌一样，全面进入由精准检测指导的精准治疗时代，学界已经在尝试开展篮子试验，基于胃癌患者特定突变情况或基因组特征推荐治疗方案，并继续寻找胃癌中的罕见突变[11-12]。

总结

在癌症治疗的新时代，绝不能将胃癌再视为一种“单一的疾病”，需要根据肿瘤组织学类型、分子特征等因素对患者进行分类，并采取相应的精准治疗策略，未来更应在确诊时就完善分子和基因检测，充分评估患者的肿瘤时空异质性，真正实现个体化治疗胃癌，改善患者的生存期和生活质量。

参考文献：

[1]Alsina M, Arrazubi V, Diez M, et al. Current developments in gastric cancer: from molecular profiling to treatment strategy[J]. Nature Reviews Gastroenterology & Hepatology, 2022.

[2]Cancer Genome Atlas Research Network. Comprehensive molecular characterization of gastric adenocarcinoma[J]. Nature, 2014, 513(7517): 202-209.

[3]Sohn B H, Hwang J E, Jang H J, et al. Clinical significance of four molecular subtypes of gastric cancer identified by the cancer genome atlas project[J]. Clinical Cancer Research, 2017, 23(15): 4441-4449.

[4]Shitara K, Bang Y J, Iwasa S, et al. Trastuzumab deruxtecan in previously treated HER2-positive gastric cancer[J]. New England Journal of Medicine, 2020, 382(25): 2419-2430.

[5]Janjigian Y Y, Kawazoe A, Yañez P, et al. The KEYNOTE-811 trial of dual PD-1 and HER2 blockade in HER2-positive gastric cancer[J]. Nature, 2021, 600(7890): 727-730.

[6]Hofheinz R D, Merx K, Haag G M, et al. FLOT versus FLOT/Trastuzumab/Pertuzumab perioperative therapy of human epidermal growth factor receptor 2–positive resectable esophagogastric adenocarcinoma: a randomized phase II trial of the AIO EGA study group[J]. Journal of Clinical Oncology, 2022, 40(32): 3750-3761.

[7]Janjigian Y Y, Shitara K, Moehler M, et al. First-line nivolumab plus chemotherapy versus chemotherapy alone for advanced gastric, gastro-oesophageal junction, and oesophageal adenocarcinoma (CheckMate 649): a randomised, open-label, phase 3 trial[J]. The Lancet, 2021, 398(10294): 27-40.

[8]Xu J, Jiang H, Pan Y, et al. LBA53 Sintilimab plus chemotherapy (chemo) versus chemo as first-line treatment for advanced gastric or gastroesophageal junction (G/GEJ) adenocarcinoma (ORIENT-16): First results of a randomized, double-blind, phase III study[J]. Annals of Oncology, 2021, 32(Supplement 5): S1331.

[9]Kelly R J, Ajani J A, Kuzdzal J, et al. Adjuvant nivolumab in resected esophageal or gastroesophageal junction cancer[J]. New England Journal of Medicine, 2021, 384(13): 1191-1203.

[10]Wainberg Z A, Enzinger P C, Kang Y K, et al. Bemarituzumab in patients with FGFR2b-selected gastric or gastro-oesophageal junction adenocarcinoma (FIGHT): a randomised, double-blind, placebo-controlled, phase 2 study[J]. The Lancet Oncology, 2022, 23(11): 1430-1440.

[11]Catenacci D V T, Moya S, Lomnicki S, et al. Personalized Antibodies for Gastroesophageal Adenocarcinoma (PANGEA): A Phase II Study Evaluating an Individualized Treatment Strategy for Metastatic DiseasePersonalized Antibodies for Gastroesophageal Adenocarcinoma[J]. Cancer Discovery, 2021, 11(2): 308-325.

[12]Nakamura Y, Taniguchi H, Ikeda M, et al. Clinical utility of circulating tumor DNA sequencing in advanced gastrointestinal cancer: SCRUM-Japan GI-SCREEN and GOZILA studies[J]. Nature Medicine, 2020, 26(12): 1859-1864.