Cell Metab | 西安交通大学朱文华/孟列素发现铁稳态的关键调节因子

代谢功能障碍相关脂肪变性肝病(MASLD，以前称为非酒精性脂肪性肝病)的全球患病率为25.2%，是全球成人和儿童慢性肝病的主要原因。MASLD是指肝脏的一系列组织学异常，从单纯性脂肪变性到代谢功能障碍相关的脂肪性肝炎(MASH，以前称为非酒精性脂肪性肝炎)，这是一种炎症性疾病，可能进一步发展为肝硬化、肝细胞癌和终末期肝病。据估计，3%-6%的成年人患有MASH，预计未来10年发病率将增加56%。然而，到目前为止，还没有批准的药物治疗MASH。更好地了解MASH的发病机制对于为这种日益常见的疾病开发有希望的治疗方法至关重要。

MASH的发病机制是复杂的、多因素的。确定关键因素和阐明触发炎症和推动单纯性脂肪变性进展到MASH的机制是必要的。肝脂肪变性使肝脏易发生MASH，并且需要额外的损伤才能进展为伴有炎症、氧化应激、线粒体功能障碍和微生物生态失调的MASH。巨噬细胞被认为是控制炎症过程的关键。最近，有研究表明，常驻库普弗细胞(KCs)的自我维持在MASH中受损。

随着KCs死亡的增加，单核细胞来源的巨噬细胞(MoMCs)逐渐产生，为KC库做出贡献。新生成的巨噬细胞表现出与KCs不同的转录组格局，显示出更明显的炎症特征，并在更大程度上促进肝损伤。在MASH过程中，常驻KCs的死亡和随后被炎症性MoMCs取代是由于对肝损伤的过度先天免疫反应，这可能导致肝脏炎症和肝脏病理。因此，深入了解MASH中KC的动态平衡，寻找调控KCs命运的关键分子具有重要意义。

模式图（Credit: Cell Metabolism）

作为一个关键的危险因素，氧化应激被广泛认为是脂肪变性向MASH进展的中心介质。最近的研究表明，脂质过氧化衍生物，如氧化磷脂(OxPLs)，促进MASH进展。中性粒细胞胞浆因子1 (NCF1)编码蛋白(NCF1，传统上称为p47phox)是诱导性NADPH氧化酶2 (NOX2)复合体的关键成分，负责氧的单电子还原，最终产生活性氧(ROS)，特别是在髓系吞噬细胞中。NCF1多态性与多种慢性炎症性自身免疫性疾病的易感性相关，包括类风湿关节炎和系统性红斑狼疮(SLE)。NCF1还参与肝脏疾病，如酒精性肝损伤、肝纤维化和cxcl1驱动的肝损伤。然而，目前尚不清楚NCF1是否以及如何调节饮食诱导的MASH中的氧化反应和炎症。此外，弄清NCF1在MASH中是哪一种细胞发挥致病功能，对于开发靶向治疗具有重要的临床意义。

与MASH相关的一个主要细胞通路涉及铁稳态。铁作为人体必需的微量元素，参与多种生物过程。然而，铁过量可诱导铁死亡，这是一种以脂质过氧化为特征的铁依赖性细胞死亡。KCs是铁储存细胞，表达多种铁相关基因。积累的报告表明，MASLD和MASH患者的KC铁沉积水平与更严重的MASH疾病和晚期纤维化相关。

肝细胞是hepcidin的主要来源，hepcidin是一种激素，通过与铁转运蛋白(FPN)结合，减少细胞(包括巨噬细胞)铁的输出，铁转运蛋白是细胞表面唯一已知的铁外排通道，促进铁的内化和降解。MASLD/MASH小鼠肝细胞中hepcidin表达升高。此外，也有报道称，hepcidin在MASLD和MASH患者中升高，并与MASH严重程度相关。然而，KCs的铁状态是否与它们在MASH期间受损的自我更新有关尚不清楚。该研究检测了NCF1在MASH发展中的致病性和细胞特异性作用，特别关注肝脏常驻KCs中铁稳态的氧化还原调节。