《细胞·代谢》：益生菌或可缓解暴食障碍！中国科学家揭示压力+节食导致的过度进食障碍神经通路，受肠道微生物及其代谢产物调节

肠脑轴研究的快速进展帮助我们理解了很多疾病的“另一层”机制，包括多种神经退行性疾病和神经发育障碍，近年来，也有研究发现，OD患者的肠道微生物发生了显著变化[1,2]，而且来自胃肠道的信号分子可以影响特定的大脑功能和相关行为，与进食和食物选择偏好有关的行为也包含其中[3,4]。不但如此，肠道微环境和中枢神经系统的活动同时受到压力和节食影响。

据此，中国科学技术大学生命科学与医学部熊伟教授、上海精神卫生中心临床心理科陈珏主任，以及安徽医科大学李敏博士联合开展了一项研究，揭示了OD的肠脑轴机制，即节食与压力联合导致肠道中乳杆菌和瘤胃球菌减少，代谢物犬尿酸水平降低，使得肠迷走神经-孤束核-丘脑室旁核环路的过度兴奋，驱动了过度进食行为，补充益生菌普氏栖粪杆菌可改善OD症状。研究结果发表在《细胞·代谢》杂志上[5]。

受到人类OD患者发展过程的启发，研究人员构建了一个阶段性节食和足底电击产生压力，以致OD的小鼠模型，相比健康对照小鼠，OD小鼠复刻了人类OD患者的关键特征，相比普通食物，对好吃且热量高的奥利奥饼干表现出更多的偏好，奔向奥利奥的速度更快，总热量摄入显著增加。

对照组（黑）和OD小鼠（红）摄入普通食物/奥利奥比值（D），总热量（E）和奔向奥利奥所花的时间（F）

值得注意的是，单独的节食或压力应激并未引起小鼠OD，必须二者同时满足。

非OD模型小鼠在经广谱四联抗生素治疗后，大部分肠道微生物被消灭，也出现了一定程度的过度进食行为，并且在接受健康小鼠的粪菌移植后得到缓解。由此，研究人员怀疑，肠道微生物可能发挥了重要作用。

利用16S rRNA测序，研究人员发现，OD小鼠肠道中乳杆菌科和瘤胃球菌科细菌丰度显著下降，这两个属中包含了多种益生菌，相应的，一种代谢产物——犬尿酸的合成水平也随之下降。

对照组（蓝）和OD小鼠（红）乳杆菌属（G）和瘤胃球菌属（H）的相对丰度差异

同时，利用光遗传学等多种技术，研究人员发现，OD小鼠大脑中丘脑室旁核（PVT）过度激活，PVT是成瘾和能量收集的关键脑区，这一次，研究人员证实，它是介导OD的核心所在。

进一步的实验发现，肠道迷走神经末梢表达抑制性犬尿酸受体，而节食和压力导致小鼠肠道微生物变化，犬尿酸合成减少，从而驱动了肠道迷走神经-孤束核-PVT通路的过度激活，小鼠出现OD。

机制示意图

在11名临床诊断为神经性贪食症（BN）的女性患者中，与同龄、同性别和同BMI，饮食习惯健康的对照组相比，肠道微生物组出现明显分离，在属水平上，患者栖粪杆菌属细菌显著减少，其中普氏栖粪杆菌的减少是产生这种变化的主要原因，患者也存在和小鼠一样的犬尿酸水平的下降。

基于这些结果，研究人员尝试给OD小鼠移植了普氏栖粪杆菌，和他们预料的一样，移植后，OD小鼠对高热量美味食物的偏好和过度进食行为得到了纠正，犬尿酸水平显著增加。

OD小鼠（红）和补充普氏栖粪杆菌的OD小鼠（绿）的摄入普通食物/奥利奥比值（F）、总热量（G）和犬尿酸水平正常化程度（H）

综上所述，这项研究揭示了压力和节食导致的OD是由特定肠道微生物及其代谢物犬尿酸减少，介导了肠道迷走神经-孤束核-PVT过度激活导致的，补充普氏栖粪杆菌可以显著改善OD相关食物选择偏好的过度进食行为，为OD提供了潜在的治疗策略。

研究人员还提出，正确的食物选择对保持健康至关重要，当饮食相对丰富时，动物的大脑可能更倾向于选择均衡的饮食，当食物稀缺和压力增加时，则可能更倾向于高热量食物，这是动物更加灵活地应对自然选择压力的一种方式。本研究进一步补充了，肠脑轴作为自适应调节器的重要性，通过感知环境变化，控制大脑对不同类型食物的渴望。

参考文献：

[1] Chu, Derrick M., and Kjersti M. Aagaard. Eating for trillions[J]. Nature, 2016, 532(7599): 316-317.

[2] Terry S M, Barnett J A, Gibson D L. A critical analysis of eating disorders and the gut microbiome[J]. Journal of Eating Disorders, 2022, 10(1): 154.

[3] Kaelberer M M, Buchanan K L, Klein M E, et al. A gut-brain neural circuit for nutrient sensory transduction[J]. Science, 2018, 361(6408): eaat5236.

[4] Tan H E, Sisti A C, Jin H, et al. The gut–brain axis mediates sugar preference[J]. Nature, 2020, 580(7804): 511-516.

[5] Fan S, Guo W, Xiao D, et al. Microbiota-gut-brain axis drives overeating disorders[J]. Cell Metabolism, 2023.