Cancer Research：低温是一种潜在的治疗p53突变肿瘤的新方法

肿瘤抑制基因p53在大约50%的人类肿瘤中发生突变。许多肿瘤相关的突变p53蛋白错误折叠成一种常见的、变性的构象，并在人类肿瘤中积累到高水平。在这些肿瘤中，p53的突变形式提供了促进肿瘤进展的功能。因此，靶向突变p53已经成为一种有吸引力的癌症治疗方法。在这一期中，Lu和同事的研究支持了这样一个前提，即某些形式的突变p53对构象的温度敏感;这些形式的p53在生理温度下是构象突变的，但在较低温度下可以折叠成正常或野生型构象。值得注意的是，这些温度敏感的突变体在所有携带p53突变体的人类肿瘤中所占比例高达7.5%，因此这部分患者估计是相当重要的。这项研究的结果表明，使用低温治疗降低小鼠的核心温度，这些肿瘤具有温度敏感的p53突变型(ts突变型p53)，导致ts突变型p53在肿瘤中转换为野生型构象，抑制肿瘤生长。此外，低温联合化疗可使肿瘤持续缓解，对正常组织无明显毒性。

图片来源：https://cancerres.aacrjournals.org/content/81/14/3762.long

p53抑癌基因主要通过其靶基因的转录调控来发挥抑癌作用。在近一半的人类肿瘤中，p53基因发生了突变。人类肿瘤中p53的大多数突变是错义突变，导致dna结合区域的单个氨基酸替换，从而导致全长突变p53蛋白的表达。除了野生型p53功能的丧失，许多肿瘤相关的突变p53蛋白通过功能获得(GOF)机制促进肿瘤进展。已经报道了许多p53突变体GOF活性，包括增强细胞增殖、迁移/侵袭和转移、代谢重编程、细胞分化减少、干细胞性增加和增强对治疗的耐药性。突变p53蛋白通常在肿瘤中积累到非常高的水平，这对它们发挥其功能至关重要。重要的是，人类肿瘤中p53突变的存在通常与癌症患者的不良临床结局有关。越来越多的证据表明，直接靶向突变p53或其关键下游信号通路可有效抑制癌症进展，提示癌细胞往往对GOF突变p53成瘾。

P53错义突变分为两大类:接触突变和结构突变。接触突变体包括使与DNA直接接触的氨基酸发生突变的突变体(如R273H和R248Q)。这些突变型p53不能以特定序列的方式与DNA结合，但它们主要保留了野生型p53构象。相反，结构突变(如R175H和R249S)取代了p53正确折叠所需的残基，这些突变体通常会错误折叠成一个变性构象。这些p53结构突变的一个子集是温度敏感(ts)，其中它们恢复野生型p53构象，并在温度在32C摄氏34 C。虽然ts p53突变的存在已经有一段时间了，并被用作了解p53功能的工具，但通过低温靶向肿瘤中ts突变p53作为靶向治疗策略的潜力尚未被测试过。

低温再次激活ts突变型p53以抑制肿瘤生长

图片来源：https://cancerres.aacrjournals.org/content/81/14/3762.long

考虑到p53突变在癌症中的高频率,针对突变p53的治疗已经吸引了大量的兴趣,一些研究使用了小分子,这些小分子被设计用来将p53分解为野生型的形成。然而，这些化合物可能有脱靶毒性问题;相比之下，低温不会对正常组织造成明显的损伤。目前，低温疗法仅在重症监护室使用。因此，将这种方法用于癌症治疗可能会带来显著的治疗效益。还需要进一步的研究来确定低体温对常见癌症类型的抗肿瘤作用，如肺癌、皮肤癌、脑癌、卵巢癌和乳腺癌。关于该方法的临床应用，目前临床使用的治疗性低氧血症方法是否适合癌症治疗仍有待确定。新的方法正在开发药物诱导低体温，专门集中在中风和脑损伤的治疗。这项研究的结果表明，低温诱导技术的进步也将为靶向ts突变p53的癌症创造新的机会。此外，还可以进一步发展输送方法。如果能开发出降低温度并将其维持在32℃的方法，这将有助于将这项研究的结果用于治疗含有ts突变p53的肿瘤。（生物谷 Bioon.com）

参考文献

Wenwei Hu et al. Hypothermia Is a Potential New Therapy for a Subset of Tumors with Mutant p53. Cancer Res. 2021 Jul 15;81(14):3762-3763.