FBXL14缺失通过Twist1稳定化促进非小细胞肺癌间质移位和放射抗性

肺癌是全球癌症相关死亡的最常见原因，其中非小细胞肺癌(NSCLC)的病例数最多。电离辐射(IR)是肺癌患者治疗中不可缺少的重要手段，但放疗后抵抗的获得是降低放疗疗效的主要障碍。要克服这一局限，重要的是要确定癌细胞对辐射产生抵抗力的机制。以前，E3泛素连接酶被认为是癌症治疗中放射增敏的潜在靶点。

图片来源：https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/34285182/

为了研究辐射抵抗(RR)和辐射敏感(RS)患者的遗传图谱的差异，使用基于31个辐射敏感性特征基因的GenePattern层次聚类模块，将来自GEO数据集的NSCLC样本(GSE42127和GSE10072)分为RR/RS组。然后进行基因集富集分析(GSEA)，发现泛素连接酶相关的签名基因集在RR组中被抑制。因此，为了确定获得辐射抗性的关键因素，分析了F-box E3连接酶的表达水平，发现FBXL14使NSCLC对辐射高度敏感。此外，无论在体外还是在体内，照射后的非小细胞肺癌中FBXL14的表达均低于未照射的非小细胞肺癌。Kaplan-Meier生存分析显示，FBXL14高水平的肺癌患者比低水平的肺癌患者生存时间更长。

为了确定FBXL14的分子功能，进行了GSEA分析，发现EMT信号基因与FBXL14的表达呈负相关。与上述分析一致的是，FBXL14的敲除增加了EMT标记，并诱导获得了更细长和纺锤形的形态。新的证据表明EMT是对辐射的反应而诱导的，作者证实EMT标志物在辐射后被增强。相反，FBXL14过表达抑制了辐射诱导的EMT。

虽然EMT已被认为是一种癌症转移机制，但一些研究表明它与辐射抵抗有关。然而，EMT计划如何与辐射抵抗联系起来仍不清楚。研究分析表明，EMT信号基因在不同类型癌症患者的RR组中高度表达。此外，在TCGA肺癌数据集中，晚期淋巴结分期患者在放疗后伴有复发的比例增加。为了研究辐射抗性的关键调控因子，对EMT-TF进行沉默，并进行克隆存活实验。值得注意的是，Twist1的缺失使NSCLC对辐射的敏感性比其他EMTTF更强，Twist1的重组挽救了这些细胞获得的辐射抗性。此外，Twist1在辐射后蛋白质水平急剧增加。由于FBXL14在照射后表达下调，因此对Twist1和FBXL14的相关性进行了研究。从机制上讲，FBXL14与Twist1直接相互作用并抑制其蛋白质稳定性。

Twist1蛋白对辐射的反应稳定，导致非小细胞肺癌细胞辐射抗性的机制示意图

图片来源：https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/34285182/

综上所述，作者的研究确认FBXL14是一个调节NSCLC辐射敏感性的新因子。辐射后FBXL14的丢失导致Twist1的积累，随后通过诱导NSCLC的EMT和抗凋亡因子促进辐射抗性的获得。研究强调了FBXL14的调控机制可能是提高肺癌放疗疗效的治疗靶点。（生物谷 Bioon.com）

参考文献

Yan-Hong Cui et al. Loss of FBXL14 promotes mesenchymal shift and radioresistance of non-small cell lung cancer by TWIST1 stabilization. Signal Transduct Target Ther. 2021 Jul 21;6(1):272.