《细胞·代谢》：中国科学家首次发现，乙酸盐或能缓解睡眠碎片化导致的认知问题！

为了详细阐明睡眠障碍相关代谢变化，四川大学华西医院李涛、中国科学技术大学曹洋、新疆维吾尔自治区人民医院李南方团队，利用SF小鼠模型研究了睡眠障碍与代谢失衡和认知障碍的分子机制。

研究发现，SF小鼠表现出认知、葡萄糖代谢和胰岛素敏感性受损。而乙酸对睡眠障碍相关的代谢损伤具有保护作用，给小鼠注射乙酸盐或提高星形胶质细胞的乙酸合成，可以恢复SF相关的代谢紊乱和认知功能障碍。

研究发表在《细胞·代谢》上

首先，研究人员诱导了小鼠SF。在每天白天早7点至晚7点，通过在鼠笼底部放置每两分钟扫动一次的横杆，来中断小鼠睡眠，持续14天，给小鼠植入电极进行睡眠分析。

小鼠中断睡眠装置

与对照组相比，在横杆干扰期间实验组小鼠的觉醒时间增加，非快速眼动睡眠减少，表现为特征性的SF模式。同时，SF组小鼠每日食物摄入量增加，大脑葡萄糖代谢变得一团乱，认知测试的表现也有明显下降。

为了进一步明确小鼠的各种代谢指标变化，研究人员对小鼠血浆样本进行了代谢组学分析。与对照组相比，实验组小鼠血浆中短链脂肪酸，尤其是乙酸水平显著上调。

SF小鼠代谢组学分析

研究人员对乙酸进行了一系列的追本溯源，发现肠道屏障受损，肠道微生物中的乙酸产生菌丰度增加，导致血浆中乙酸水平升高；在另一头，下丘脑中乙酸转化相关的酰基辅酶A合成酶短链家族成员1（ACSS1）表达降低，导致下丘脑积累大量乙酸。

这么看来，这乙酸不是好人呐？

但是接下来，研究人员证明，乙酸积累可能是具有保护作用的。

乙酸给药改善SF小鼠认知

使SF小鼠口服1.0mg/g乙酸，持续14天，可以看到小鼠葡萄糖代谢、胰岛素敏感性和认知功能达到改善；使小鼠口服广谱抗生素，抑制肠道微生物产生乙酸，则会加重睡眠障碍相关症状。

同样的，星形胶质细胞ACSS1缺失造成的乙酸积累增加，使SF小鼠改善葡萄糖耐受、胰岛素敏感性和认知功能，并且改善了下丘脑、海马和皮层的胰岛素信号，表明乙酸在局部葡萄糖稳态中具有关键作用。

既然如此，乙酸的保护作用又是通过什么样的机制进行的呢？

乙酸增加糖酵解以补充SF小鼠的三羧酸循环

研究人员分离了野生型小鼠下丘脑的星形胶质细胞，并在乙酸存在的情况下标记葡萄糖，观察发现，乙酸以剂量依赖的方式增加了星形胶质细胞糖酵解和三羧酸循环中葡萄糖的摄取和代谢。

丙酮酸羧化酶是糖酵解和三羧酸循环中的关键代谢酶，研究人员发现，乙酸存在的情况下，星形胶质细胞中的丙酮酸羧化酶活性显著增强，从而助力葡萄糖代谢的正常进行，抑制丙酮酸羧化酶会影响乙酸对葡萄糖代谢和认知功能的保护作用。

接下来，研究人员验证了乙酸对人类睡眠障碍患者的保护作用。研究人员招募了25名阻塞性呼吸睡眠暂停（OSA）患者、25名对照个体（CON）和25名患有OSA和2型糖尿病患者，进行血浆代谢组学分析。在OSA和2型糖尿病共病患者中发现乙酸水平升高，与小鼠实验的观察结果一致

总的来说，研究揭示了SF过程中，下丘脑乙酸水平发生适应性增加，对睡眠障碍相关的葡萄糖代谢失调和认知功能损害起到了保护作用，通过敲除ACSS1基因可以减少下丘脑星形胶质细胞中的乙酸代谢，产生与补充乙酸相似的保护效果。