Cell重磅：AI从头设计微型蛋白调控钠通道，逆转心律失常和癫痫

离子通道是细胞膜上的一类特殊蛋白质，负责调控离子的跨膜流动，在维持细胞电生理活动和信号转导中起关键作用，例如电压门控钠离子通道（Na_V），通过快速介导钠离子（Na⁺）内流触发电信号传导，是调控可兴奋细胞（例如神经元、心肌、骨骼肌细胞）动作电位的关键，其功能异常会导致持续性钠电流（I_NaL）增强，这是导致心律失常、癫痫、肌强直、偏头痛和智力障碍等多种严重疾病的共同分子机制。

能够精准调控离子通道功能的策略备受期待，然而，包括小分子药物学在内的现有方法存在局限性，且常常会产生脱靶效应。在自然界中，离子通道的功能通过进化而来的调节蛋白进行定制，以满足不同的生理需求。过去几十年的结构生物学研究为离子通道-调控蛋白的相互作用提供了前所未有的原子级视角，并揭示了调控机制。然而，从头设计或合成具有高度特异性的离子通道调控蛋白，一直未能实现。

在自然界中，离子通道的功能可塑性是这些蛋白质的一个显著特征，这通常通过与多种辅助亚基或调控蛋白的结合来实现，这些辅助亚基或调控蛋白经过漫长的进化以微调特定通道的特性。过去几十年的结构生物学研究为离子通道-调控蛋白的相互作用提供了前所未有的原子级视角，并揭示了调控机制。然而，从头设计或合成具有高度特异性的离子通道调控蛋白，一直未能实现。

2025 年 8 月 18 日，哥伦比亚大学的研究人员在国际顶尖学术期刊 Cell 上发表了题为：De novo design of a peptide modulator to reverse sodium channel dysfunction linked to cardiac arrhythmias and epilepsy 的研究论文。

该研究首次通过人工智能（AI）从头设计出特异性靶向 Na_V1.5 的微型调控蛋白——ELIXIR，可精准修复钠离子通道功能障碍，逆转相关心律失常和癫痫。

离子通道的活动是动态且受到严格调控的，这使得细胞能够调整自身的电学特性以适应生命活动的复杂需求。对于电压门控离子通道而言，其功能的病理生理变化会导致通道动力学发生改变，从而扰乱整体的电生理信号传导。例如电压门控钠离子通道（Na_V），是人体电信号的“启动开关”，其快速开闭特性控制着心肌收缩与神经元放电。当基因突变（例如SCN5A、SCN8A 基因突变）或病理损伤（例如心力衰竭、缺血）破坏通道的“自动关闭”机制时，会导致持续性钠电流（I_NaL）异常增大，从而诱发心律失常，以及神经元过度兴奋引发的癫痫。

传统药物，例如雷诺嗪，能够抑制心肌细胞的 I_NaL，用于治疗心绞痛和心率异常，但会误伤正常钠电流，且对部分突变通道无效。

那么，我们可否利用蛋白质从头设计，针对性设计一种“智能补丁”，来修复发生故障的离子通道？

在这项最新研究中，研究团队基于电压门控钠离子通道（Naᵥ）的蛋白结构，利用蛋白质计算设计平台——AfDesign，模拟了数百万种不同的多肽构型，最终“幻想”出仅由 21 个氨基酸组成的多肽链——ELIXIR（engineered late-current inhibitor X by inactivation-gate release）。

ELIXIR 能够竞争性结合到 Naᵥ1.5 的羧基末端结构域（CTD），从而释放被“卡住”的失活门（IG），促使通道正常关闭。进一步实验验证显示，ELIXIR 的结合强度达亚微摩尔级，且仅靶向病理状态下的 I_NaL。

研究团队进一步验证了 ELIXIR 对心脏和大脑的实际保护效果，结果显示，在细胞层面，ELIXIR 使突变通道（ΔKPQ、F1759A等）的 I_NaL 降低 3-12 倍，在心力衰竭小鼠中，ELIXIR 稳定了心律，并成功逆转了长 QT 综合征的心脏细胞的异常电信号。在癫痫模型神经元中，ELIXIR 恢复了动作电位时程，显著降低了癫痫神经元的“去极化阻滞”，抑制了过度兴奋。 

该研究的亮点：

从头设计的多肽 ELIXIR 可逆转钠通道的获得性功能缺陷；

ELIXIR 表现出选择性靶向“致病性”的持续性钠电流；

在癫痫相关 SCN8A 模型的神经元中，ELIXIR 减少了去极化阻滞；

ELIXIR 在多种疾病模型中缩短了心脏动作电位时程。

总的来说，这项研究证明了从头设计蛋白质在合成离子通道调控蛋白方面的有效性，首次利用 AI 从头设计的微型蛋白重置了心脏和大脑的电信号开关，这为通过蛋白质从头设计来治疗离子通道异常引起的心律失常、癫痫、慢性疼痛等多种疾病奠定了基础。