Mol cancer: CUX1环状RNA编码的p113亚型通过促进ZRF1/ BRD4反式激活推动肿瘤进展

代谢重编程维持神经母细胞瘤 (NB) 的肿瘤发生和侵袭性，神经母细胞瘤是儿童期最常见的颅外恶性肿瘤，而潜在的机制和治疗方法仍然难以捉摸。在血清剥夺处理的 NB 细胞中发现了一种新的 113 个氨基酸的 CUT 样同源框 1 (CUX1) 蛋白 (p113)。 进一步验证研究发现，核p113由CUX1的circRNA编码，促进NB细胞脂质代谢重编程、线粒体活性、增殖、侵袭和转移。

在机制上，p113与ZRF1和BRD4相互作用形成转录调控复合物，并介导ZRF1/BRD4的转激活，上调ALDH3A1、NDUFA1和NDUFAF5的表达，这是脂肪酸醛转化为脂肪酸、脂肪酸β氧化和脂肪酸β氧化所必需的。抑制肽阻断p113-ZRF1相互作用可抑制NB细胞的肿瘤发生和侵袭性。在临床NB病例中，p113、ZRF1、BRD4高表达与患者生存相关。这些结果表明CUX1环状RNA编码的p113亚型通过促进ZRF1/BRD4反式激活来驱动肿瘤进展。

图片来源：https://doi.org/10.1186/s12943-021-01421-8

神经母细胞瘤(NB)是一种进展迅速、死亡率高的实体恶性肿瘤，占儿童肿瘤相关死亡的15%以上。对于高危NB患者，尽管采用多模式治疗，临床结局仍不理想。除了有氧糖酵解和谷氨酰胺酵解，肿瘤细胞从脂质代谢中获得能量，以便在具有挑战性的环境中茁壮成长，包括脂肪酸摄取、新生脂质合成和脂肪酸β氧化(FAO)。FAO 允许线粒体将长链脂肪酸转化为乙酰辅酶 A，然后通过三羧酸循环和电子传递链 (ETC) 氧化产生 ATP。FAO 通路在多种人类恶性肿瘤中失调，肿瘤细胞依赖于 FAO 进行增殖、存活、干性、耐药性或转移。然而，在NB中脂质代谢重编程的转录调控因子仍然很大程度上是未知的。

环状rna (circRNAs)是一种非编码rna (ncRNAs)的亚类，具有闭合的连续环路，通过充当miRNA (microRNA)海绵或rna结合蛋白伴侣，在癌症中发挥基因表达的关键调节作用。例如，CDR1as作为一种竞争性内源性RNA发挥miRNA海绵活性。真核翻译延伸因子3j (EIF3J)衍生的circRNA (circ-EIF3J)与U1 snRNP和RNA聚合酶II相互作用，促进亲本基因转录。Circ-AMOTL1来源于血管运动素样1 (AMOTL1)，通过增加c-Myc的核保留来促进肿瘤发生。

同时，一些环状rna具有编码肽或蛋白质的能力。例如，circrna编码蛋白FBXW7- 185aa通过降低c-Myc的稳定性来抑制胶质母细胞瘤的增殖。AKT丝氨酸/苏氨酸激酶3 (circAKT3)的环状RNA编码的一种新蛋白通过与活性磷酸肌醇依赖性激酶1竞争抑制成胶质细胞瘤的发生。同时，β-catenin环状RNA (circ - β-catenin)衍生蛋白通过激活Wnt通路促进肝癌细胞生长。蛋白磷酸酶 1 调节亚基 12A（circPPP1R12A）的环状 RNA 编码一种通过 Hippo-YAP 信号通路驱动结肠癌转移的蛋白质。但circrna编码蛋白在NB中的作用及其机制尚不明确。

在这项研究中，作者确定了由 CUT 样同源框 1 (CUX1) 的 circRNA 编码的 113 个氨基酸蛋白 (p113) 作为 NB 进展的驱动因素。在机制上，p113与zuotin相关因子1 (ZRF1)和溴结构域蛋白4 (BRD4)相互作用，形成转录调控复合物，导致醛脱氢酶3家族成员A1 (ALDH3A1)、NADH:泛素氧化还原酶A1亚基(NDUFA1)和NADH上调:泛素氧化还原酶复合物组装因子5 (NDUFAF5)是将脂肪醛转化为脂肪酸、FAO和产生ATP的线粒体复合物I活性所必需的。抑制肽阻断p113- ZRF1相互作用可抑制NB细胞的FAO、线粒体复合物I活性、肿瘤发生和侵袭性，这表明p113和ZRF1在脂质代谢重编程和NB进展中的致癌作用。

p113促进NB进展的机制

图片来源：https://doi.org/10.1186/s12943-021-01421-8

综上所述，作者发现p113作为CUX1来源的circRNA编码的蛋白，在NB组织和细胞中高表达，可促进NB细胞的生长、侵袭和转移。机制上，p113与ZRF1、BRD4相互作用形成转录调控复合物，导致ALDH3A1、NDUFA1、NDUFAF5转录激活，增强NB细胞脂质代谢重编程和线粒体活性。重要的是，在临床NB病例中，p113高表达与不利的生存几率相关。

阻断 p113-ZRF1 相互作用的抑制肽可抑制 NB 细胞的肿瘤发生和侵袭性。本研究扩展了人们对circrna编码蛋白调控脂质代谢重编程和线粒体活性的认识，揭示了p113/ZRF1/BRD4轴可能是NB进展的治疗靶点。（生物谷 Bioon.com）

参考文献

Feng Yang et al. p113 isoform encoded by CUX1 circular RNA drives tumor progression via facilitating ZRF1/BRD4 transactivation. Mol Cancer 2021 Sep 27;20(1):123. doi: 10.1186/s12943-021-01421-8.