Nature子刊:小胶质细胞特异性的α-突触核蛋白过表达导致严重的多巴胺能神经变性

最近在人类样本和动物模型中的发现支持炎症参与帕金森病的发展。然而，目前尚不清楚小胶质细胞活化是否构成神经退行性变的主要事件。作者通过慢病毒介导的α-synuclein (αSYN)在小胶质细胞中的选择性积累，构建了一个新的小鼠模型。令人惊讶的是，这些小鼠在没有内源性 αSYN 聚集的情况下发生了多巴胺能 (DA) 神经元的进行性退化。

转录组学和功能评估显示，α syn积累的小胶质细胞形成了一种强烈的吞噬衰竭和氧化和促炎分子的过度生产的反应状态。这种炎症状态在浸润脑实质的小胶质细胞和分泌ifn γ的免疫细胞之间形成了一个分子前馈的恶性循环。氧化和亚硝化分子产生的药理学抑制足以减轻神经变性。

图片来源：https://doi.org/10.1038/s41467-021-26519-x

小胶质细胞是驻留在大脑中的免疫细胞，它在神经实质中不断巡逻，以防止或抵消微环境稳态的改变，是大脑中免疫调节剂的主要来源。有害物质或损伤过程可触发小胶质细胞的激活，诱导其增殖、形态改变和释放免疫调节剂、生长因子和神经毒性底物。在持续的病理刺激存在下，小胶质细胞可以稳定在一种慢性促炎表型，这可能成为有害的病理恶化过程。

衰老是神经退行性疾病的主要危险因素，与中枢神经系统和周围小胶质细胞的持续激活和促炎介质释放增强密切相关。尽管小胶质细胞炎症在阿尔茨海默病和多发性硬化症中的关键作用已被描述，但其对帕金森病(PD)的发病机制的确切贡献仍存在争议。帕金森病的特征是由黑质致密部多巴胺能神经元的进行性丢失引起的运动和认知障碍。尽管帕金森病的临床表现已经很好地描述了，但帕金森病病因的病理生理机制仍然不完全清楚。造成这种不确定性的原因在于这种疾病的多因素性质，除了遗传因素外，还包括环境诱因和衰老。

在人类死后组织和 PD 动物模型中，越来越多的证据表明脑黑质组织中的反应性小胶质细胞增生与促炎细胞因子的表达增加和巨噬细胞浸润有关。在人类和小鼠PD大脑中，巨噬细胞/小胶质细胞上的主要组织相容性复合体(MHC) II类分子的高表达也已被证实。此外，Rayaprolu 及其同事报告说，小胶质细胞表达基因 TREM2 上的 p.R47H 取代代表了额颞叶痴呆和 PD 的危险因素。大量沉积的α-synuclein (αSYN)逐渐聚集，称为路易小体(Lewy body, LBs)，主要分布于整个脑的神经元内，是PD的神经病理标志。

疾病条件诱导αSYN自聚集，产生不溶性纤维种，这是神经元内LBs的主要成分。然而，错误折叠的αSYN可以从神经元释放并传播到邻近的神经元和胶质细胞，在那里它刺激内源性蛋白聚集，导致αSYN病理传播。αSYN扩散与小胶质细胞激活和促炎介质的持续产生有关。因此，慢性炎症的小胶质细胞在促进聚集性αSYN的扩散、释放有毒化合物和突触异常修剪方面发挥了积极的作用。然而，反应性小胶质细胞在加重和放大病理过程中的确切影响仍有待确定。

黑质内脂多糖(LPS)注射可激活小胶质细胞，随后DA神经元逐渐丧失。这些发现加强了神经炎症和DA神经元变性之间的联系。然而，LPS模拟了病原体诱导的炎症，进一步刺激星形胶质细胞和髓样细胞，其作用是如何再现αSYN积累的病理机制尚不完全清楚。

小胶质细胞中 αSYN 积累导致 DA 神经元变性的机制说明。

图片来源：https://doi.org/10.1038/s41467-021-26519-x

因此，为了更好地确定小胶质细胞在PD发病和进展中的主要作用，并描述病变小胶质细胞在其他健康组织中触发的影响，作者开发了一个在黑质小胶质细胞中选择性αSYN积累的小鼠模型。通过这种方法，作者揭示了这些细胞的原发性神经毒性，从而导致周围DA神经元的选择性变性。

这种退化过程是由吞噬作用的衰竭和氧化基因的显着刺激之间的病理性自我强化循环刺激的，这导致氧化和亚硝化有毒物质的强烈释放，从而产生有毒的局部环境。作者还提供了对浸润免疫细胞和 αSYN 累积小胶质细胞的单细胞分辨率的描述，这些小胶质细胞确定了免疫细胞群，其病理意义将在未来使用该实验系统得到解决。（生物谷 Bioon.com）

参考文献

Simone Bido et al. Microglia-specific overexpression of α-synuclein leads to severe dopaminergic neurodegeneration by phagocytic exhaustion and oxidative toxicity. Nat Commun 2021 Oct 29;12(1):6237. doi: 10.1038/s41467-021-26519-x.