Signal Transduction and Targeted Therapy: Met磷酸化Fis1促进线粒体分裂和肝细胞癌转移

MET酪氨酸激酶是一种肝细胞生长因子(HGF)受体，在肿瘤生长、转移和耐药中起重要作用。线粒体是高度动态的，处于分裂和融合状态，以维持一个功能正常的线粒体网络。线粒体动力学失调与许多癌症的进展和转移有关。

图片来源: https://doi.org/10.1038/s41392-021-00790-2

MET在结构和功能上与EGFR有许多相似之处。两者都是蛋白酪氨酸激酶受体，在生理条件下都能促进细胞增殖和组织更新。在对EGFR抑制剂或抗体有耐药性的晚期非小细胞肺癌中，Met的过度表达和激活已被频繁报道。因此，Met可能在肿瘤耐药和转移中起重要作用，而不是EGFR。

作者发现Met可以直接定位于线粒体，并通过激酶活性调节线粒体分裂。HGF刺激促进线粒体分裂，Met抑制剂处理显著抑制线粒体分裂。其侵袭和迁移能力与Met激酶调控的线粒体分裂相一致，因为敲除Fis1导致线粒体分裂受阻，细胞侵袭和迁移受到HGF刺激的促进。

FIS1是线粒体外膜上一个重要的募集蛋白。有趣的是，在某些情况下，真核细胞中的线粒体分裂并不需要Fis1，而且Fis1基因敲除的细胞可以在线粒体形态没有明显变化的情况下进行复制和增殖。根据这些发现，作者发现在静态条件下，FIS1在介导线粒体分裂中的作用可能会被其他成分所替代，但在某些情况下，如高能量需求的肿瘤细胞迁移或侵袭时，FIS1可以被激活，并强烈地促进线粒体分裂，以满足特殊的能量需求。

据报道，HGF/c-Met信号通过激活其下游效应成分参与肿瘤转移。该研究进一步完善了Met在肿瘤转移中的下游调控网络。伤口愈合实验显示，通过敲除Fis1几乎阻断了HGF诱导的增强细胞迁移，在裸鼠肺转移模型中，Met介导的Fis1 pY38是转移灶形成的必要条件，揭示了Fis1通路在Met介导的细胞转移中不可替代的作用。

肝细胞生长因子刺激蛋氨酸的线粒体定位

图片来源: https://doi.org/10.1038/s41392-021-00790-2

在本研究中，作者证实了线粒体分裂在肝癌转移中是不可或缺的。在HCC的微环境中，HGF通过激活Met激酶直接作用于线粒体分裂，在癌细胞的迁移和侵袭中发挥关键作用。本研究为甲硫氨酸靶向抑制剂在肝癌临床试验中的应用提供了理论依据。作者发现Fis1是Met激酶调控的一个新的重要下游靶点。

作者首次阐明了Met在调节转移性肝癌细胞Fis1的Y38磷酸化中的生物学意义，为肝癌患者的复发和预后提供了新的预测指标。此外，作者提供了一种新的治疗策略，通过单独阻断线粒体分裂或联合应用蛋氨酸激酶抑制剂来预防肝癌的转移。（生物谷 Bioon.com）

参考文献

Yan Yu et al. Fis1 phosphorylation by Met promotes mitochondrial fission and hepatocellular carcinoma metastasis. Signal Transduct Target Ther. 2021 Dec 1;6(1):401. doi: 10.1038/s41392-021-00790-2.